168866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav-származékok előállítására

15 III. 168866 táblázat folytatása 16 Példa Kitermelés % Proton-jelzés két amid kötésben szám Kitermelés % Ha (S) Hb(S) 7. lásd 7. példa 9.78 (d) 9.19 (d) 8. lásd 8. példa 10.51 (d) 9.33(d) 9. 64 11.51(d) 9.20 (d) 10. 75 10.92 (d) 9.17 (d) 11. 43 11.17(d) 9.17(d) 12. 71 10.8 (d) 9.25 (d) 13. 76 10.64 (d) 9.17 (d) 14. 85 11.35(d) 9.10 (d) 15. 83 9.55 (d) 9.33 (d) 16. 70.2 10.13(d) 7.67 - 0.33 (széles) 17. 78 10.77(d) 9.2 (d) 18. 63 10.83 (d) 9.24(d) 19. 75.7 11.40(d) 9.15(d) 20. 52 11.50(d) 9.15 (d) 21. 69 10.82 (d) 9.16(d) 22. 78.4 9.53(d) 9.27 (d) 23. 80.5 10.86(d) 9.17 (d) 24. 68 10.67 (d) 9.26(d) 25. 50 9.33 (d) 8.50 - 9.50 (széles) 26. 85 10.50 (d) 8.67 - 9.50 (széles) 30 28. példa A (XLI) képletű D-a-(2-hidroxi-piridin-3--karboxamido)-p-hidroxibenzil-penicillin a következőképpen állítható elő: A) 0,84 g D-a-amino-p-hidroxibenzil-penicillin-trihidráthoz 1 g 3A molekulaszita-port és 0,4 g trietilamint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd szűrjük. A szűrlethez szobahőmérsékleten keverés közben 0,52 g p-nitrofenil-2-hidroxipiridin-3-karboxilátot (op.: 234—238 C°) adunk. A reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 200 ml étert adunk, a kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és 50 ml vízben oldjuk. Az oldat pH-ját hűtés közben sósavval 2-re állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 0,69 g D-a-(2-hidroxi-piridin-3-karboxamido)-p-hidroxibenzil-penicillint kapunk. Op.: 214-220 C . B) 0,69 g D-a-(2-hidroxi-piridin-3-karboxamido)-p-hidroxibenzil-penicilHnt 7 ml dimetilformamid és 15 ml aceton elegyében oldunk. Szobahőmérsékleten keverés közben 0,022 g nátrium-2-etil-hexanoát és 15 ml aceton oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,705 g D-a<2-hidroxi-piridin-3-karboxamido)-p-lüdroxibenzü-penicillin-nátriumsót kapunk. A termék tisztasága 90% (jodometriás meghatározás szerint). Op.: 212—217 C°. 29. példa A (XLII) képletű D-a-(4-hidroxi-piridin-3--karboxamido)-1,4-ciklohexadienilmetil-35 penicillint a következőképpen állíthatjuk elő: 40 45 50 55 60 65 A) 3,0 g 4-hidroxi-piridin-3-karbonsavhoz -20C°-on 150 ml diklórmetánt, 4,60 g trietilamint és 6,50 g klórhangyasavizobutilésztert adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, 9,7 g D-a-amino-1,4--ciklohexadienil-metüpenicilhn-trietikmtosót adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 4 órán át -20C°-on tartjuk. A reakció lejátszódása után 4,3 g nátriumhidrogénkarbonátnak 200 ml vízzel képezett oldatát és 400 ml etilacetátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és 25 ml vízzel mossuk. A vizes fázist a mosófolyadékokkal egyesítjük, etilacetáttal kétszer mossuk és jéggel hűtjük. A vizes oldat pH-ját rúg vizes sósavval 2-re állítjuk be és 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 8g D-a-(4-izobutoxikarDoniloxi-piridin-3-karboxamido)-l,4-ciklohexadienilmetilpenicillint kapunk. Op.: 207-215 C°. B) a) 4g D-a-(4-izobutoxikarboniloxi-piridin-3--karboxamido)-l,4-ciklohexadienilmetil-penicillinhez 1,37 g nátrium-2-etil-hexanoát és 20 ml dimetilformamid oldatát adjuk keverés közben szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd az oldathoz 100 ml étert adunk, a kiváló kristályokat szűrjük, éterrel mossuk és vá-8