168866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav-származékok előállítására

11 168866 12 —15 C° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd 1,8 g a-amino-benzil-penicillin-nátriumsót adunk hozzá és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 0,7 g D-a-(4-etoxikarboniloxi-2,3-ciklohexeno-piridin-5-karboxiamido)-benzil-penicillint kapunk. A termék tisztasága jodometriás meghatározás szerint 94%. 7. példa A (XVIII) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő: a) 1,0 g uracil-5-karbonsavat melegítés közben 20 ml vízmentes piridinben oldunk. Az oldathoz 1,8 g p-nitro-fenil-trifluoracetátot adunk, majd 30 percen át 45 C°-on keverjük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a kapott kristályokat kloroformmal és acetonnal mossuk. 1,16 g p-nitrofenil-2,4-dihidroxi-pirimidin-5-karboxilátot (a kívánt aktív észter) kapunk. Op.: 298-299 C° (bomlás). b) 1,5 g a-amino-benzÜ-penicillin-trietilamin-só és 30 ml diklórmetán oldatához 1,01 g az a) bekezdés szerint előállított aktív észtert és 50 ml dimetilformamidot adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 40 ml diklórmetánt adunk, majd az oldatot 3 x 60 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktokat egyesítjük és 50 ml etilacetáttal elegyítjük. A kapott elegy pH-ját 1 n sósavval 2-re állítjuk be. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és a vizes réteget etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos fázist az etilacetátos extrakttal egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárított etilacetátos oldathoz 1,2 g kálium-2-etil-hexanoátnak 30 ml 50%-os n-butanol/éter eleggyel képezett oldatát adjuk. A fehér csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 0,7 g D-a-(2,4-dihidroxi-pirimidin-5--karboxamido)-benzil-penicillin-káliurnsót kapunk. A termék tisztasága jodometrikus meghatározás szerint 90%. 8. példa A (XIX) képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 1. 3,0 g a-amino-benzil-penicillin trietilamin sót 50 ml diklórmetánban oldunk és szobahőmérsékleten keverés közben 1,90 g p-nitrofenil-3-hidroxi-piridazin-4-karboxilátot (op.: 233 C° bomlás) és 30 ml dirnetilformamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,9 g I>a-(3-hidroxi-piridazin-4-karboxamido>benzil-penicillin trietilaminsót kapunk. A termék tisztasága jodometriás meghatározás szerint 93%. 5 2. 3,72 g a-amino-benzil-penicillin 3,5-di-tercier-butil-4-hidroxi-benzilésztert (e vegyületet benzilpenicillin 3,5-di-tercier-butil-4-hidroxi-benzilészterből a 6-aminopenicillánsav 3,5-di-tercier-butil-4-hidroxi-10 -benzilészterén keresztül állítjuk elő) 50 ml diklórmetánban oldunk. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten 1,90 g p-nitrofenil-3-hidroxi-piridazin-4--karboxilátot és 30 ml dirnetilformamidot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten 15 keverjük, majd a diklórmetánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradék oldatot 200 ml hideg vízhez adjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk és 30 ml dimetüformamid és 1,15 g nátriumtiofenolát elegyéhez adjuk. A kapott oldatot 200 ml acetonba 2° öntjük és keverés közben 50—55C°-on melegítjük. A kiváló anyagot forrón szűrjük, acetonnal mossuk és 50 ml vízben oldjuk. Az oldat pH-ját sósavval 2-re állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük, hideg vízzel mossuk és foszforpentoxid felett vá-25 kuumban szárítjuk. A kapott termék az 1. bekezdés szerint előállított vegyülettel azonos. A termék tisztasága jodometriás meghatározás szerint 89,5%. 30 9-27. példa A megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával, a fenti eljárással analóg módon az I. táblázatban feltüntetett (IB) általános képletű vegyületeket ál-35 lítjuk elő. I. táblázat Vegyület Tisztaság (%) 40 Szám (jodometriás úton) Z M 9. XX H 85 10. XXI H 92.5 45 11. XXII K 92 12. XXIII H 89 13. XXIV K 92.5 14. XXV K 93 15. XXVI H 92 50 16. XXVII H 82 17. XXVIII K 91 18. XXIX K 87 19. XXX K 89 20. XXXI K 83 55 21. XXXII K 85 22. XXXIII K 90.5 23. XXXIV K 93 24. XXXV Na 85 25. XXXVI H 80 60 26. XXXVII K 89 A fenti penicillin-származékok minimáis gátló koncentrációját az agarhígításos módszerrel határozzuk meg. A kapott eredményeket a II. táblá-65 zatban tüntetjük fel. 6