168866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav-származékok előállítására
5 168866 6 mázhatunk. Az aktív észterek példáiként a p-nitro-fenol, pentaklórfenol, p-nitro-tiofenol, N^N'-dimetil-hidroxilamin, l-hidroxi-2-(lH)-piridon, N-hidroxi-szukcinimid vagy N-hidroxi-ftálimid felhasználásával kapott észtereket alkalmazhatjuk. Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek- vagy reakcióképes származékaik felhasználása esetén a hidroxil-csoportot az e téren használatos, szokásos védő-csoportokkal megvédhetjük. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékainak előnyös képviselői a (IV) általános képletű vegyes savanhidridek (mely képletben 9 9 , Rí és R2 jelentése a fent megadott és Y jelentése acil- vagy alkoxikarbonil-csoport). E vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet acilhalogeniddel vagy alkil-halogénkarbonáttal reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületeket kitűnő kitermeléssel állíthatjuk elő 1 mól (III) általános képletű vegyület és 2 mól acilhalogenid (pl. pivaloilklorid) vagy alkilhalogénkarbonát (pl. etilklórkarbonát, izobutilklórkarbonát) 2 mól bázikus anyag jelenlétében végrehajtott reakciója útján. [A továbbiakban a (IV) általános képletű vegyes anhidridekkel végrehajtott eljárást „vegyes anhidrides eljárás"-nak nevezzük]. A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékainak további előnyös képviselői az (V) általános képletű vegyületek (mely képletben 9 ' 9 , Rí és R2 jelentése a fent megadott). E vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy 1 mól (III) általános képletű vegyületet 2 mól bázikus anyag jelenlétében 1 mól foszgénnel reagáltatunk. Hasonló típusú reakcióképes származékokat oly módon is előállíthatunk, hogy foszgén helyett tionilkloridot, foszfortrikloridot vagy más hasonló vegyületet alkalmazunk. (A továbbiakban az (V) általános képletű ciklikus vegyületek vagy más hasonló származékok felhasználásával végrehajtott eljárást „foszgénes eljárás"-nak nevezzük). A fenti reakcióknál bázikus anyagként pl. szervetlen bázisokat (pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot) vagy szerves bázisokat (pl. trietilamint, piridint, dimetilanilint, lutidint, N-metil-morfolint és N-metil-piperidint) alkalmazhatunk. A fentiek szerint előállított reakcióképes származékok rendszerint olyannyira reakcióképesek és instabilak, hogy az előállításuknál kapott reakcióelegyben közvetlenül reagáltathatok a (II) képletű vegyülettel. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartoznak a (VI) általános képletű piridin-karbonsav-származékok (mely képletben Y jelentése a fent megadott, Rg jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alku-csoport és R9 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkanoil-, cián-, hidroxi-(kisszénatomszámú)-alkil- vagy ben-S zoil-csoport, vagy Rg és R9 együtt kis szénatomszámú alkilén-csoportot képeznek) melyeket oly módon állíthatunk elő, hogy valamely R9 -CH 2 -CO-Rg általános képletű ketont (mely képletben R8 és R 9 jelentése a fent megadott) a 10 H2 N-CH=C(COOC 2 H s ) 2 képletű dietilaminoetilénmalonáttal reagáltatunk, a kapott kondenzációs terméket ciklizáljuk, majd hidrolizáljuk. A (VI) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely R9 -CH=C-NH 2 )-R g ál-15 talános képletű telítettlen amint (mely képletben R8 és R 9 jelentése a fent megadott) a C2 H s O-CH=C(COOC 2 H s ) 2 képletű diétiletoximetilénmalonáttal reagáltatjuk, a kapott kondenzációs terméket ciklizáljuk, majd hidrolizáljuk. Az R9 helyén kis szénatomszámú alkanoil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R9 helyén hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportot tartalmazó származékokká re~-25 dukálhatjuk. Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket szokásos acilezési módszerekkel a megfelelő, Y helyén kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (VI) általános 30 képletű vegyületekké alakíthatjuk. A (ül) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: 4-hidroxi-2,3-ciklopenteno-piridin-3--karbonsav (op.: 263-264 C°, bomlás), 4-hidroxi-2,3-cßdohexeno-piridin-5--karbonsav (op.: 285 C°, bomlás), 40 4-hidroxi-2,3-ciklohepteno-piridin-5--karbonsav (op.: 248-249 C°, bomlás), 2-metil-3-acetil-4-hidroxi-piridin-5--karbonsav (op.: 260-263 C°, bomlás), 4-hidroxi-2-metil-3-benzoil-piridin-5-45 -karbonsav (op.: 360 C° felett), 2-metil-3-(a-hidroxietil)-4-hidroxi-piridin--5-karbonsav (op.: 360 C° felett), 4-lüd^oxi-6,7-dihidro-5-oxo-5H-ciklopenta[b]piridin-3-karbonsav (op.: 300 C° felett), 50 2-etil-3-cián-6-hidroxi-piridin-5-karbonsav (op.: 247-248 C°) stb. A (II) képletű vegyület vagy származéka és a (III) általános képletű vegyület vagy reakcióképes 55 származéka közötti reakciót általában iners oldószerben végezhetjük el. E célra poláros oldószereket (pl. diklórmetánt, kloroformot, acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, metilizobutil-ketont, etilalkoholt, dimetilformamidot) vagy nem-poláros 60 oldószereket (pl. benzolt, toluolt, petrolétert, n-hexánt) vagy elegyeiket alkalmazhatjuk. Bizonyos esetekben vizes közegben dolgozhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában 50 C° alatti érték, előnyösen -80 C° és 55 50 C c közötti érték. 3
