168866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav-származékok előállítására

7 168866 8 Amennyiben a (III) általános képletű vegyületet a szabad sav vagy sója alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen dihidratálószer jelenlétében hajtjuk végre. E célra pl. NJNf'-diciklohexilkarbodiimidet, N-ciklohexil-N'-morfolinoetil-karbodiimidet, trifenilfoszfint vagy 2-etil-5-(m-szulfonii)-izoxazolium-hidroxid belső sót alkalmazhatunk. Dehidratálószerek felhasználása esetén a reakció gyakran a (III) általános képletű vegyületek karboxil-csoportjának aktivált állapotán vagy a (II) képletű vegyületben levő amino-csoport aktivált állapotán keresztül játszódik le. Az Y helyén kis szénatomszámú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket szervetlen bázis (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid vagy ammónia), szerves bázis (pl. metilamin, dimetilamin, dietilamin, trietilamin, benzilamin, morfolin, piperidin, kálium-2-etil-hexanoát, nátrium-2-etil-hexanoát), szervetlen sav (pl. sósav vagy kénsav) vagy szerves sav (pl. hangyasav, trifluorecetsav, metánszulfonsav) segítségével a megfelelő, Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk. A kapott termékben adott esetben jelenlevő védőcsoportokat szokásos módszerekkel (pl. katalitikus redukcióval vagy hidrolízissel, előnyösen enyhe körülmények között) eltávolíthatjuk. A kapott (I) általános képletű penicillineket kívánt esetben nem-toxikus, gyógyászati szempontból elviselhető sóikká alakíthatjuk önmagában ismert módon. A sók közül az alkálifémekkel (pl. nátirum- vagy káliumsók), alkáliföldfémekkel (pl. kalcium- vagy magnéziumsók) képezett sókat, az ammóniumsókat, helyettesített ammóniumsókat vagy aminokkal (pl. trietilaminnal, prokainnal, dibenzilaminnal, N-benzil-0-fenil-etifeminnal, 1-efenaminnal, N,N'-dibenzil-etiléndiaminnal, dehidroabietilaminnal, N,N'-bisz-dehidroabietil-etiléndiaminnal) képezett sókat vagy az argininsókat említjük meg. Találmányunk tárgya továbbá eljárás (IC) áltaános képletű 6-(a-aminofenilacetamido-)-származékok (mely képletben C C jelentése piridin-, piridazin- vagy pirimidin-gyűrű és R jelentése p-hidroxifenil-, 1-4 szénatomos alkil-, ciklohexadienil-, tienil- vagy izotiazolil-csoport) és nem-toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (HA) általános képletű 6-(a-aminofenilacetamido)-penicillánsavat (ahol R a fenti jelentésű) vagy származékát valamely (IIIA) általános képletű karbonsavval (mely képletben 9 C jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, majd a kapott terméket kívánt esetben nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk. Az (IC) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: 5 D-a<4-hidroxi-piridin-3-karboxamido>p-hidroxi-benzü-penicillin, D-a-(2-hidroxi-piridin-3-karboxamido)-p-hidroxi-benzü-penicillin, 10 D-a-(4-hidroxi-piridin-3-karboxamido)-l ,4--ciklohexadienilmetilpenicillin, D-a-(3-hidroxi-piridazin-4-karboxamido)-l ,4--ciklohexadienilmetilpenicillin, 6-[D-ö-(4-hidroxi-piridin-3-karboxamido)-4-15 •izotiazolilacetamido]penicillánsav, 6-[D-a-(3-hidroxi-piridazin-4-karboxamido)-4-izotiazolil-acetamido]penicillánsav, D-a-(3-hidroxi^)iridazin-4-karboxamido)-3-20 -tienilmetilpenicillin, D-a-(3-hidroxi-piridazin-4-karboxamido)-2--tienilmetilpenicillin, D-a-(4-hidroxi-pirimidin-5-karboxamido)-3--tienilmetilpenicilin. Az (IC) általános képletű penicillineket az (I) általános képletű vegyületekhez hasonlóan formulázhatjuk antimikróbás gyógyászati vagy nem-gyó-30 gyászati készítményekké. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 40 A (XII) képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 1 g 4-hidroxi-2,3-ciklopenteno-piridin-5-karbon-45 savhoz (op.: 263-264 C° bomlás) 50 ml diklórmetánt és 1,07 g trietilamint adunk és a kapott elegyet -10C°-ra hűtjük. Az elegyhez 1,16 g etilklórkarbonátot adunk, majd a fenti hőmérsékleten 10 percen át keverjük. Az elegyhez 2,51 g a-ainino-50 -benzil-penicillin trietilaminsót adunk, majd 3 órán át -10 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. A reakció befejezése után 0,89 g nátriumhidrogénkarbonát, 25 ml víz és 200 ml etilacetát oldatát adjuk hozzá. A szerves réteget a vizes fázistól 55 elválasztjuk és 25 ml vízzel mossuk. A vizes réteget a mosóvizekkel egyesítjük, 2 x 50 ml etilacetáttal mossuk, majd jéggel hűtjük. A vizes oldatot híg vizes sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk és 100 mletilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel 60 mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett « szárítjuk és vákuumba bepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk. 2,07 g D-a-(4-etoxikarboniloxi-2,3-ciklopenteno-piridin-5-karboxamido)-benzil-penicillint kapunk. A termék jodometriás meghatározás 65 szerint 93%-os tisztaságú. 4