168859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergopeptin származékok előállítására

3 dimetil-formamidot vagy más szerves oldószereket, így acetonitrilt használunk. Kondenzálószerként célszerűen tercier szerves bázisok, például trietilamin, előnyösen azonban piridin alkalmazható. 5 A fentemlített addíciós termék helyett a II általános képletű sav egyéb reakcióképes származékai is használhatók, például a savklorid-hidroklorid, a savazid vagy a II általános képletű sav kénsawal vagy trifluorecetsawal alkotott vegyes 10 anhidridjei. A 6-nor-9,10-dihidrolizergsavat azonban előnyösen dimetilformamiddal-oxalilkloriddal aktiváljuk. A II általános képletű sav reakcióképes származékait a megfelelő savból kiindulva ismert eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő. i5 A feldolgozás és elkülönítés ismert módszerekkel analóg módon történhet. A szabad bázisokból ismert módon savaddíciós sók állíthatók elő és viszont. 20 A II általános képletű vegyületek közül a 6-nor-9,10-dihidrolizergsav, valamint a 6-nor-6-etil-9,10-dihidrolizergsav ismert [Helv. Chim. Acta. 53, 2197 (1970)]. A IIa általános képletű új vegyületeket, ahol R' 25 3-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet -ebben a képletben R' a fenti, és Rí hidrolízissel lehasítható csoportot jelent hidrolizálunk [Helv. Chim. Acta. loc. cit]. Rí például kevés 30 szénatomos alkilcsoportot, így metü- vagy etilcsoportot jelent. A IIa általános képletű vegyületek értékes közbülső termékek farmakológiailag hatásos 6-nor-6--R'-ergolinok - R' a fenti jelentésű - előállításánál, 35 például 6-nor-6-R'-9,10-dihidro-2 ß -metil-5'a-benzil-ergopeptin-vegyületek előállításánál, ahol R' a fenti jelentésű. A IV általános képletű vegyületek hidrolízisét a lizergsav-észterek hidrolízisére ismert módszerekkel 40 analóg módon végezhetjük. Célszerűen lúgos körülmények között dolgozunk. Például úgy járhatunk el, hogy egy IV általános képletű vegyület vízzel elegyedő szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel készült oldatát alkáMfémhidroxiddal, például nát- 45 riumhidroxiddal reagáltatjuk. Oldószerként például egy étert, amilyen a dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy alkanolt, amilyen a metanol, és oldószerelegyként például metanol és metilénklorid elegyét használhatjuk. 50 Enyhe körülmények között dolgozunk, és ha a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre, akkor körülbelül 24 óra hosszat tart. A IV általános képletű vegyületeket V általános 55 képletű vegyületek — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű - alkilezésével állítjuk elő. Az alkilezést ismert módszerekkel analóg módon végezhetjük, például Helv. Chim. Acta 53, 2197 (1970) szerint. Ebben a cikkben 6-nor-lizergsavészterek előállítására 60 alkalmas demetilezési módszereket is említenek, illetve ismertetnek. Az V általános képletű vegyületeket analóg módon a VI általános képletű vegyületek - ebben a képletben R, a fenti jelentésű — demetilezésével állítjuk elő. 65 4 Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem írjuk le, ismertek vagy ismert módon vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Például macskákon hosszantartó presszorikus hatást fejtenek ki, amelyhez vérnyomás fokozódás társul. E hatásuk alapján a vegyületeket visszértónust növelő szerként alkalmazhatjuk, a napi adag körülbelül 1,5-15 mg. Ezt az adagot szükség esetén 2-4 részadagban vagy retard formában adhatjuk be. Különösen hatásosnak bizonyult a 6-nor-6-izopropil-9,10-dihidro-2'/3-metil-5'a-benzil-ergopeptin, és szintén jó hatást mutattak a megfelelő 6-nor-6-etil-, valamint 6-nor-6-propil-vegyületek. Az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat magukban vagy farmakológiailag közömbös segédanyagokkal alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozva alkalmazhatjuk. A gyógyszerkészítmények, például tabletták előállítása ismert módszerekkel analóg módon történhet. A 6-nor-9,l 0-dihidro-2'/3-metil-5'a-benzil-ergopeptin ezenkívül értékes kiindulási vegyület 9,10-dihidro-2'|3-metil-5'a-benzil-ergopeptin-származékok, például 6-nor-6-alkil-9,10-dihidro-2|3-metil-5'a-benzil-ergopeptin-vegyületek, így dihidroergotamin előállításához. Utóbbi vegyületeket a megfelelő 6-nor-vegyületek alkilezésével, például az V általános képletű vegyületek alkilezésénél leírt módon állíthatjuk elő. Az I általános képletű vegyületek elnevezését a VII képletű alapvázból vezettük le, amelyet egyszerűség kedvéért ergopeptinnek nevezünk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 6-nor-6-Izopropil-9,10-dihidro-2,

|8-metii-5'a-benzil-ergopeptin (I általános képletű vegyület, R = izopropilcsoport) 300 ml dimetilformamidhoz és 150 ml acetonitrilhez -10 15°-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,6 ml (100 mmól) oxalilklorid 20 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 10 percig keverjük. Ezután az oldatba -20°-on beleszórunk 30 g (100 mmól) vízmentes 6-nor-6-izopropil-9,10-dihidrolizergsavat, és 30 percig —10°-on keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük — 20°-ra, és hozzáadunk 200 ml piridint, és 29,4 g (80 mmól) (2R, 5S, 2