168855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 10-piperidinoalkil- fenotiazin-származékok előállítására

11 168855 12 A tisztítás előrehaladását vékonyréteg kromatografálással követjük. Az etilacetáttal és metanollal eluált oldatokat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 0,01 Torr nyomáson és 35°-on szárítva 9,6 g tiszta amorf bázist kapunk. 9,5 g bázist forrás közben feloldunk 25 ml acetonitrilben. Az oldatot 4 óra hosszat 2°-on tartjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, és 5°-on acetonitrillel, majd 50 ml izopropiléterrel mossuk. A kristályokat 0,05 Torr nyomáson és 50°-on 18 óra hosszat szárítva 7,0 g 2-tetrahidropiraniloxi-6-dimetilszulfamoil-10-[3-(4-hidroxietil-piperidino)-propü]-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 129-131°. 102 g dihidropiránt 17,2g 2-hidroxi-6-dimetilszulfamoil-10-(3-klórpropü)-fenotiazinnal 0,1 ml 8n etanolos sósav oldat jelenlétében reagáltatva 15,7 g 2 -t e t rahidropiraniloxi-6-dimetilszulfamoil-10-(3-klórpropil)-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 150-152°. 9. példa 11,4 g 2-metoxi-6-dimetilszulfamoil-10-[3-(4-hidroxietil-piperidino)-propil]-fenotiazint 3,8 g heptanoilkloriddal 150 ml toluolban 6 óra hosszat a nedvesség kizárása mellett keverés és visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után hozzáadunk 75 ml etilacetátot, majd 5° alatt 2,3 g nátriumkarbonát 75 ml desztillált vízzel készült oldatával meglúgosítjuk. Dekantálás után a vizes réteget 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, majd 3 ízben összesen 240 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 14,4 g nyers 2-metoxi-6-dimetilszulfamoil-10-[3-(4--heptanoiloxietil-piperidino)-propil] -fenotiazint kapunk. 14,2 g nyers bázist feloldunk 25 ml etanolban, és forralás közben hozzáadjuk 2g oxálsav 15 ml etanollal készült meleg oldatához. A reakciókeveréket keverjük, majd hozzáadunk 20 ml izopropanolt. A kristályosodás megindul, és a reakciókeveréket 4 óra hosszat 5°-on állni hagyjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, és 200 ml etanollal, majd 80 ml izopropanollal mossuk, és 0,05 Torr nyomáson és 55°-on 18 óra hosszat szárítjuk. 9,85 g 2-metoxi-6-dimetilszulfamoil-10-[3-(4-heptanoiloxietil-piperidino)-propil]-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 138-140 . 10. példa A 9. példában leírt módon eljárva, de 13,6 g 2-metoxi-6-dimetilszulfamoil-10-[3-(4-hidroxietil-piperidino)-propil]-fenotiazinból, 6,1 g 10-undecenoilkloridból és 175 ml toluolból kiindulva 17,1 g 2-metoxi-6-dimetilszulfamoil-10<3-[4-(10-undecenoil-oxi-etü)-piperidino]-propil)-fenotiazint kapunk nyers állapotban. 17,0 g bázist fonalas közben feloldunk 25 ml etilacetátban, majd hozzáadjuk 2,3 g oxálsav 30 ml etilacetáttal készült forró oldatát. Lehűlés után a kristályokat kiszűrjük, 10 ml etilacetáttal mossuk, majd 0,05 Torr nyomáson és 45°-on 18 óra hosszat szárítjuk. 11,45 g 2-metoxi--6-dimetilszulfamoil-ÍO-(3-[4-(10-undecenoil-oxi-etil)-piperidino]-propü)-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 122-124°. 11. példa A 9. példában leírt módon eljárva, de 10,0 g 2-metoxi-6-metiltio-10-[3-(4-hidroxietil-piperidino)-10 -propiTJ-fenotiazinból, 3,8 g heptanoilkloridból és 150 ml toluolból kiindulva 11,3 g 2-metoxi-6-metiltio-10-[3-(4-heptanoiloxi-etil-piperidino)-propil]-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 122-124 . 12. példa A 9. példában leírt módon eljárva, de 10,7 g 2-metoxi-6-metilszulfonil-10-[3-(4-hidroxietil-piperi-20 dino)-propil]-fenotiazinból, 3,8 g heptanoilkloridból és 150 ml toluolból kiindulva 11,6 g 2-metoxi-6-- me t il szulfonil-10-[3-(4-heptanoiloxi-etil-piperidino)-propilj-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 130-132°. 13. példa 11,5 g 2-benziloxi-6-dimetilszulfamoil-10-[3-<4-30 -hidroxi-etil-piperidino)-propil]-fenotiazint 22,6 g ecetsavanhidriddel és 56,5 g vízmentes piridinnel 30 percig 80—85°-on keverünk. A reakciókeveréket lehűtjük, és hozzáadjuk 350 ml desztillált vízhez és 100 g zúzott jéghez, majd összesen 400 ml kloro-35 formmal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 4°-on összesen 400 ml n sósavval, majd 400 ml desztillált vízzel, 310 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, és végül 600 ml desztillált vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáton 40 szárítjuk, az oldószert 15 Torr nyomáson és 45° alatt elpárologtatjuk, majd a terméket 0,01 Torr nyomáson és 20°-on 18 óra hosszat szárítjuk. 10 g nyers bázist kapunk, amelyet 100 ml kloroformban feloldunk, majd 140g kovasavgélt tartalmazó osz-45 lopon (magassága 500 mm, átmérője 20 mm) kromatografáljuk, és az alábbi oldószerekkel eluálunk: kloroform 600 ml etilacetát 900 ml 50 aceton 300 ml metanol 300 ml Az elválasztás előrehaladását vékonyréteg kromatografálással követjük. Az etilacetátos eluátumot 55 15 Torr nyomáson és 10°-on bepároljuk. 8,2 g amorf terméket kapunk, amelyhez 80 ml izopropilétert adunk. Keverés közben a kristályosodás megindul, majd dekantálás után a kristályokat 80 ml izopropiléterben feloldjuk. Az oldatot 3 óra 60 hosszat 2°-on tartjuk, majd a kristályokat szűréssel elválasztjuk, 150 ml izopropiléterrel mossuk, és 0,05 Torr nyomáson és 45°-on 8 óra hosszat szárítjuk. 5,9 g 2-benzüoxi-6-dimetilszulfamoil-10--[3-(4-acetoxietil-piperidino)-propil]-fenotiazint ka-65 punk. Olvadáspontja 94—96 . 6