168855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 10-piperidinoalkil- fenotiazin-származékok előállítására

9 168855 10 kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 57,6 ml metánszulfonsav 250 ml vízzel készült oldatával megsavanyítjuk. A szerves réteget 300 ml 8%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd 1 liter desztillált vízzel mossuk, és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert 15 Torr nyomáson és 40°-on elpárologtatva 21,1 g nyers 2-heptiloxi-6--dimetilszulfamoil-10-[3-(4-hidroxietil-piperidino)-propilj-fenötiazint kapunk barna viszkózus olaj alakjában. 21 g bázis 300 ml benzollal készült oldatát 150g kovasavgélből készült oszlopon (magassága: 450 mm, átmérője: 30 mm) kromatografáljuk, és eluensként az alábbi oldószereket használjuk: benzol 50 : 50 arányú benzol-kloroform-elegy kloroform 50 : 50 arányú kloroform-etilacetát-elegy 33 : 66 arányú kloroform-etilacetát-elegy etilacetát aceton etanol 1,6 liter 1 liter 3 liter 2 liter 1 liter 3 liter 1 liter 3 liter Az elválasztás előrehaladását vékonyréteg kromatografálással követjük. A tiszta etilacetáttal és acetonnal eluált oldatokat egyesítjük, és 15 Torr nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot 16 óra hosszat 0,1 Torr nyomáson és 20°-on szárítjuk. 9,6 g tiszta bázist kapunk. 9,2 g kapott bázist 30°-on 150 ml 0,1 n sósavban feloldunk, majd az oldatot 0,01 Torr nyomáson liofilizáljuk, és 18 óra hosszat 0,05 Torr nyomáson és 50 -on szárítjuk. 8,2 g 2-heptüoxi-64imetilszulfamoil-10-[3-(4-hidroxietil-piperidino)-propil]-fenotiazin-hidrogénkloridot kapunk. Olvasáspontja 80°. 31,3 g l-bróm-3-klórpropánt 23,3 g 2-heptiloxi-6-dimetilszulfamoil-fenotiazinnal 5,6 g porított káliumhidroxid jelenlétében 700 ml metiletilketonban reagáltatva 24,4 g 2-heptiloxi-6-dimetílszulfamoil-10-(3-klórpropil)-fenotiazint kapunk viszkózus olaj alakjában. 8,4 g 1-jódheptánt 76,8 g 2-hidroxi-6-dimetilszulfamoil-fenotiazinnal 41,4 g porított káliumhidroxid jelenlétében 600 ml metiletilketonban reagáltatva 23,4 g 2-heptiloxi-6-dimetil-szulfamoil-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 160-162°. 7. példa 48,9 g 2-benziloxi-6-dimetilszulfamoil-10-(3-klórpropil)-fenotiazint, 12,9 g 4-hidroxietil-piperidint és 33,6 g nátriumhidrogénkarbonátot 400 ml dimetilformamidban 8 óra hosszat 130°-on keverünk. Lehűlés után az oldatot 15 Torr nyomáson és 65°-on szárazra bepároljuk, A kapott nyers terméket 150 ml desztillált vízzel feloldjuk, majd összesen 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 400 ml vízzel mossuk. A szerves kivonatot vízmentes nátriumszulfáton 10 szárítjuk, majd az oldószert 15 Torr nyomáson és 40°-on elpárologtatjuk. 58,3 g 2-benzüoxi-6-dimetilszulfamoil-10-[3-(4-hidroxietil-piperidüio)-propil]-fenotiazint kapunk. A nyers terméket 200 g kovasavgélből készült oszlopon (magassága: 620 mm, átmérője: 27 mm) az alábbi oldószerekkel eluálva kromatografáljuk: benzol 600 ml 50.: 50 arányú benzol-metilénklorid-elegy 700 ml metilénklorid 20Q ml etilacetát 600 ml 50 : 50 arányú etilacetát-aceton-elegy 500 ml aceton 1200 ml 15 Az elválasztás előrehaladását vékonyréteg kromatografálással követjük. Az utolsó három oldószerrel kapott eluátumokat egyesítjük, szárítjuk, és 0,1 Torr nyomáson és 20°-on bepároljuk. A mara-20 dékot ezen a nyomáson és hőmérsékleten 20 óra hosszat tartjuk. 28,4 g tiszta amorf bázist kapunk. 12 g kapott bázist feloldunk 30 ml vízmentes kloroformban, majd hozzáadunk 5,7 ml 3,5 n éteres sósavoldatot. Az oldószert 15 Torr nyomáson el-25 párologtatjuk, majd 0,01 Torr nyomáson és 20°-on 18 óra hosszat szárítjuk. A kapott amorf hidrokloridot 350 ml desztillált vízben feloldjuk, 3 g aktívszénnel derítjük, szűrjük, a szüredéket liofilizáljuk, és 0,05 Torr nyomáson és 45°-on 18 óra 30 hosszat szárítjuk. 10,5 g 2-benziloxi-6-dimetilszulfamoil-10-[3-(4-hidroxietil-piperidino)-propil]-fenotiazin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 140° körül van. 92 g l-bróm-3-klórpropánt 69 g 2-benziloxi-6-35 -dimetil-szulfamoil-fenotiazinnal 16,4g porított káliumhidroxid jelenlétében 230 ml metiletilketonban reagáltatva 89 g 2-benziloxi-6-dimetilszulfamoil-10--(3-klórpropil)-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 124-126°. 40 106 g benzilkloridot 200 g 2-hidroxi-6-dimetilszulfamoil-fenotiazinnal reagáltatva 69 g 2-benziloxi-6-dimetil-szulfamoil-fenotiazint kapunk. Olvadáspontja 192-194°. 45 50 55 60 65 8. példa 16,0 g 2-tetrahidropiraniloxi-6-dimetilszulfamoil-10-(3-klórpropil)-fenotiazint, 4,3 g 4-hidroxietil-piperidint, 11,0 g nátriumhidrogénkarbonátot 135 ml dimetilformamidban 8 óra hosszat 130°-on keverünk. Ezután a reakcíókeveréket 15 Torr nyomáson és 65°-on szárazra bepároljuk és a maradékot 150 ml desztillált vízben és 150 ml kloroformban feloldjuk. A szerves fázist dekantáljuk, és 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd 220 g kovasavgélből készült oszlopon (magassága 560 mm, átmérője: 27 mm) az alábbi oldószerekkel eluálva kromatografáljuk: kloroform 3 liter etilacetát 2 liter aceton 2 liter metanol 2 liter 5