168853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
9 168853 10 300 ml ecetsav-etilésztert, alaposan összekeverjük, és karboximetilcellulózon (supercel) szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, és elöntjük. A vizes fázishoz hozzáadunk 400 ml ecetsav-etilésztert, majd keverés közben 4 n sósavval 2 pH értékre savanyítjuk. Az oldatot alaposan összekeverjük, majd karboximetilcellulózon (supercel) szűrjük, és a szerves fázist dekantálással elválasztjuk. A szerves fázisokat 4 ízben 250 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és aktívszénnel derítjük. Ezután 20 Torr" nyomáson bepárolva 14,8,g maradékot kapunk, amelyet 50 ml ecetsav-etilészterben feloldunk. Az oldatot 30 percig 2°-on tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 2 ízben 15 ml ecetsav-etilészterrel, majd 2 ízben 15 ml izopropiléterrel mossuk, és 0,5 forr nyomáson szárítjuk. 6,4 g 7-[2-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetilamino]-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 190-191°. [a]i)° = 67,8° ±1,5° (c= 1, dimetilformamidban). A kiindulási anyagként használt (5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 20g (5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-ecetsav-etilészter 55 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 5g nátriumkarbonát 30 ml vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 50°-on melegítjük, majd 20°-ra hűtjük, és hozzáadunk 100 ml etanolt. Egy óra hosszat 2°-on tartjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, és 2 ízben 25 ml etanollal mossuk. A kristályos terméket 0,5 Torr nyomáson káliumhidroxidon szárítjuk. 15,2g (5,6-dihidro-1,4--oxatiin-2-il)-ecetsav-nátriumsót kapunk, amely 248°-on olvad. A kapott nátriumsót feloldjuk 50 ml desztillált vízben, és 4n sósavval megsavanyítjuk, majd 2 ízben 150 ml dietiléterrel mossuk. Az egyesített éteres kivonatot kétszer 100 ml vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáton szárítjuk, és aktívszénnel derítjük. Az oldatot 20 Torr nyomáson szárazra bepárolva 13g (5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-ecetsavat kapunk olaj alakjában. Az (5,6-dihidro-1,4-oxatiin-2-il)-ecetsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 17,2 g nátriumból és 570 ml vízmentes etanolból készült etanolos nátriumetilát-oldathoz 10°-on 1 óra alatt hozzáadjuk 58,5 g 2-tioetanol 220 ml vízmentes etanollal készült oldatát. Miután a reakciókeveréket 45-50°-ra melegítettük, 45 perc alatt hozzáadunk 157 g 7-brómacetilecetsav-etilésztert, majd a reakciókeveréket 2 óra hosszat 25° körüli hőmérsékleten keverjük. Szűrés után az oldószert 20 Torr nyomáson és 50°-on elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 1000 ml vízmentes toluolban, majd ismét szűrjük, és hozzáadunk 1,5 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot. A reakciókeveréket visszafolyatás közben vízmentességig forraljuk, miközben a képződött vizet Dean-Stark-féle készülékben távolítjuk el, majd 200 ml toluolt ledesztillálunk. Lehűlés után a toluolos oldatot szűrjük, 2 ízben 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2 ízben 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 131,9 g maradékot 550 g alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az eluálást 2,5 liter 1 :19 arányú ecetsav-5 -etilészter-ciklohexán eleggyel végezzük, és az eluenseket 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. 75,7 g (5,6-dihidro-1,4-oxatiin-2-il)-ecetsav-etilésztert kapunk olaj alakjában. 6. példa 8,9 g (5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3-il)-ecetsav 90 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához hozzá-15 adunk 13,2 g tionilkloridot és 5 csepp dimetilformamidot. Az oldatot a gázfejlődés befejeztéig visszafolyatás közben forraljuk, majd 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékhoz 2 ízben hozzáadunk 50 ml kloroformot, majd 20 Torr nyo-20 máson szárazra bepárolva a tionilklorid maradékát eltávolítjuk. A maradékot 90 ml kloroformban feloldjuk, és a kapott oldatot 1 óra alatt -10°-on hozzáadjuk 15,1 g 7-amino-cefalosporánsav és 11,2 g trietilamin 240 ml kloroformmal készült ol-25 datához. A reakciókeveréket 15 óra hosszat 4° körüli hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 250 ml vízben feloldjuk, és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,5 pH értékre állítjuk. A 30 kapott oldatot 2 ízben 250 ml ecetsav-etilészterrel mossuk, a szerves rétegeket elválasztjuk, és elöntjük. A vizes réteghez 300 ml ecetsav-etilésztert adunk, majd 4 n sósavval keverés közben 2 pH értékre állítjuk. Ezután karboximetilcellulózon 35 (supercel) szűrjük. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, 2 ízben 100 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, és aktívszénnel derítjük, és 20 Torr nyomáson szárazra bepároljuk. 16 g maradékot kapunk, amelyet 50 ml ecetsav-etilész-40 térben feloldunk, és az oldathoz keverés közben 500 ml izopropilétert adunk. Ezután az oldatot 1 óra hosszat keverjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd 2 ízben összesen 200 ml izopropiléter mossuk, és 0,5 Torr nyomáson megszárítjuk. 45 8,1 g 7-[2-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetilamino]-cef-3-ém-4-kar bonsavat kapunk. [a]?,0 =+85,7° ±1,5° (c = 0,95, dimetilformamidban). 50 A kiindulási anyagként használt (5,6-dihidro-l,4--oxatiin-3-il)-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 13,4 g (5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-3-il)-ecetsav-etilész-55 ter 134 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 3,2 g nátriumkarbonát 18 ml vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 60°-on melegítjük, majd 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 250 ml vízben feloldjuk, 60 200 ml dietiléterrel extraháljuk, dekantáljuk, és az éteres fázist elöntjük. A vizes fázist 4n sósavval 1 pH értékre savanyítjuk, majd 3 ízben, összesen 600 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, 2 ízben, összesen 200 ml vízzel 65 mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és aktívszénnel 5
