168853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

11 168853 12 derítjük. Szűrés után 20 Torr nyomáson szárazra bepárolva 8,9 g (5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3-fl)-ecetsavat kapunk olajos alakban, amelyet közvetlenül felhasználunk. A (5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3-ii)-ecetsavetilésztert a 5 következő módon állíthatjuk elő: 11,2 g nátriumból és 350 ml vízmentes etanolból készült etanolos nátriumetilát oldathoz 10°-on lóra alatt hozzáadjuk 38,2g 2-tioetanol 146ml 10 vízmentes etanollal készült oldatát. Miután a reakciókeveréket 45-50°-ra melegítettük, 20 perc alatt hozzáadunk 102,8 g 3-bróm-3-formil-propionsav-etilésztert. A reakciókeveréket 15 óra hosszat 25° körüli hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és az 15 oldószert 50°-on és 20 forr nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 500 ml vízmentes toluolban feloldjuk, ismét szűrjük, majd hozzáadunk 1,5 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot. A reakciókeveréket teljes vízmentességig visszafolyatás közben 20 forraljuk, miközben a képződött vizes Dean-Starkféle készülékben eltávolítjuk, majd az oldószert 50°-on és 20 Torr nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 700 ml dietiléterben feloldjuk, és a kivált oldatlan anyagot karboximetil-cellulózon (su- 25 percei) szűréssel elválasztjuk. Az éteres oldatot 3 ízben, összesen 600 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük és szűrjük. Ezután 20 Torr nyomáson bepárolva 65 g száraz maradékot kapunk, amelyet 600 g alumí- 30 niumoxidon kromatografálunk. Az eluálást 2,6 liter 1 :19 arányú ecetsav-etilészter-ciklohexán eleggyel végezzük, és az eluenseket 20 Torr nyomáson szárazra pároljuk. 16,8g (5,6-dihidro-l,4-oxatiin-3-il)-ecetsav-etilésztert kapunk olaj alakjában. 35 A 3-bróm-3-formil-propionsav-etilésztert M. Aeberli és M. Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 33, 503 (1950) módszerével állíthatjuk elő. 7. példa 10 g 7-[2-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavas nátriumot 45 feloldunk 200 ml desztillált vízben. Az oldathoz hozzáadunk 2,25 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd 3,54g 5-metil-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint, és 16 óra hosszat 60°-on keverjük. Lehűlés után a reakciókeveréket 200 ml ecetsav-etilészterrel mossuk, 50 majd 4 n sósavval 6,5 pH-ra állítjuk, és ismét 200 ml ecetsav-etilészterrel mossuk. Az oldatot 4 n sósavval 2 pH-ra állítjuk 200 ml ecetsav-etilészter jelenlétében, majd a szerves fázist dekantáljuk, és a vizes fázist összesen 2 ízben 200 ml ecetsav-etil- 55 észterrel mossuk. A szerves kivonatot egyesítjük, 3 ízben összesen 500 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük, majd 20 Torr nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot 200 ml izopropiléterben feloldjuk, szűrjük, 60 és 2 Torr nyomáson szárítjuk. 6g 7-[2-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-acetilamino]-3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-ii)-tiometil]-cef-3-ém4-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 170°. [a]tf = -70°± 1° (c=l, dimetilformamidban). 65 A kiindulási anyagként használt 2-metil-5-tioxo-1,3,4-tiadiazolint a 3 073 731 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. 8. példa 250 ml 6,4 pH értékű puffer-oldathoz hozzáadunk 16,4g 7-[2-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat, 3,75 g nátriumhidrogénkarbonátot, és 5,05 g l-metil-5--tioxo-l,2,3,4-tetrazolint, és az oldatot 6 óra hosszat 60°-on melegítjük. Lehűlés után hozzáadunk 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, és 300 ml ecetsav-etilészterrel mossuk, majd a vizes fázist aktívszénnel derítjük, és 250 ml ecetsav-etilészter jelenlétében 4 n sósavval 2 pH értékre állítjuk. Az ecetsav-etilésztert dekantáljuk, és a vizes fázist 300 ml ecetsav-etilészterrel mossuk. Az egyesített szerves kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük és szűrjük. A cefalosporin-származék tisztítására az oldathoz 8,4 g difenildiazometánt adunk, és a keveréket 20°-on 16 óra hosszat keverjük. Ezután 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a kapott 18,8 g száraz maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk, és eluensként 50 : 50 térfogatarányú ecetsav-etilészter-ciklohexán elegyet használunk. Az oldószert elpárologtatva 7,6 g 7-f 2-(5,6-dihidro-l,4-ditün-2-il> -acetilamino]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-ém-4-karbonsav-difenilmetil-észtert kapunk. A kapott difenil-metilészterből 7,5 g-ot feloldunk 25 ml anizolban és 20 ml trifluorecetsavban, és 15 percig 20°-on keverjük. Ezután 1 Torr nyomáson szárazra bepároljuk, majd hozzáadunk 20 ml ecetsav-etilésztert, és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8 pH értékre állítjuk. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, 100 ml etilacetáttal mossuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük, és 400 ml ecetsav-etilészter jelenlétében 4 n sósavval 2 pH értékre savanyítjuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Torr nyomáson szárazra pároljuk. 4,5 g 7-[2-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetilamino ]-3-f(l-metil-l ,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk. Az l-metil-5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint R. Stolle és F. Henke-Stark, J. Prakt. Chem. 124, 261 (1930) szerint állíthatjuk elő. 9. példa 45,2 7- [2-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavas nátriumhoz és 194 g káliumtiocianáthoz hozzáadunk 47 ml vizet és 16,1 ml piridint. Keverés után homogén szirupszerű oldatot kapunk, amelyet tömény foszforsawal 6,5 pH értékre savanyítunk, majd 5 óra hosszat 60°-on melegítjük. Lehűtés után a reakciókeveréket 1 liter desztillált vízzel hígítjuk, majd 3 ízben, összesen 800 ml kloroformmal mossuk. A kloroform maradékot a vizes fázisból 20 Torr nyomáson desztillálva eltávolítjuk, majd aktívszénnel 6