168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
17 168847 18 Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: inflexió mintegy 228 nm-nél E\fm =262 maximum 263 nm-nél Ej% = 54 maximum 272nm-nélE1 I ^ m =56 maximum 286 nm-nél E\fm = 59 (e = 3200) B) lépés DL-cisz-7-Tritil-amino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása Az A) lépésben kapott termék treo izomerjéből 43,5 g-ot elegyítünk 2200 cm3 nitro-metánnal, majd a kapott elegyhez 19,3 g diciklohexil-karbodiimid 193 cm3 kloroformmal készült oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 120 cm3 piridint adunk, és az elegyet 40 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az elegyet vákuumban szűrjük, a szűrőt nitro-metánnal mossuk, majd a kapott nitro-metános fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot éter és metilén-klorid 1 : 1 arányú elegyével felvesszük, a kapott oldatból az oldhatatlan anyagot vákuumban végzett szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott bepárlási maradékot 100 cm3 metanolban feloldjuk, az így kapott oldatot egy órán át 0 C°-on tartjuk, majd vákuumban szűrjük, és az így elkülönített csapadékot metanollal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 25,4 g DL-cisz-7-tritü-amino-3-etü-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilésztert kapunk sárgásfehér színű kristályok formájában. A termék kloroformban és etanolban jól, metanolban gyengén míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 178 C°. Elemzési eredmények C^í^OsNjS képletre (molekulasúly = 526,61): számított: C % 72,98, H % 6,51, N % 5,32, S % 6,08, talált: C %73,3, H % 6,6, N % 5,4, S % 5,9. Infravörös spektrum kloroformban felvéve: /Maktámra jellemző sáv 1776 cm-1 -nél, konjugált észter kötésre jellemző sáv 1714cm_1 -nél, \ / C=C aromás aromás kötésre jellemző sávok / \ \ 1636, 1598 és 1488cm_1 -nél és NH-csoportra jel/ lemző sáv 3342 cm_1 -nél. Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: inflexió mintegy 226 nm-nél E\fm = 302 maximum 262nm-nél EJ*, = 120 (e = 6300). 6. példa DL-cisz-7-Tritil-amino-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása A) lépés 2-(a-Karboxi-a-tritil-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3--dihidro-l,3-tiazin (treo izomer) 10 előállítása A 4. példában ismertetett módon előállított 2-(a-karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5--izopropil-2,3-dihidro-l,3-tiazinból (treo izomer) 15 11,1 g-ot feloldunk 140 cm3 kloroform és 10,8 cm3 trietil-amin elegyében, majd a kapott oldatot —50 C°-ra hűtjük. Ezután az oldathoz nitrogénatmoszférában keverés közben 10,7 g tritil-klorid 70 cm3 kloroformmal készült oldatát adjuk, 2G és az elegyet 30 percen át —50 C°-on tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 170 cm3 metanolban feloldjuk, az oldathoz 21,5 cm3 2n sósavat adunk, 15 percen át 25 0 C°-on keverjük és vákuumban szűrjük. A kapott csapadékot metanollal, majd izopropil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. így 9,1 g 2-(a-karboxi-a-tritil-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3--dihidro-l,3-tiazint (treo izomer) kapunk színtelen 30 kristályok formájában. A termék kloroformban jól, etanolban alig, míg vízben nem oldódik. A termék olvadáspontja mintegy 180 C° (bomlik). Elemzési eredmények C33 H3 8 0 4 N 2 S képletre 35 (molekulasúly = 558,75): számított: C % 70,94, H % 6,86, N % 5,01, S % 5,73, 40 talált: C %71,0, H % 6,7, N % 4,8, S % 5,9. Infravörös spektrum nujolban felvéve: \ 45 C=0-csoportra, szabad és kötésben levő / \ NH-csoportra jellemző és aromás sávok. / 50 Ultraibolya spektrum etanol és dioxán elegyében felvéve: inflexió mintegy 227 nm-nél E\fm =269 55 maximum 264 nm-nél E\fm = 55 maximum 273 nm-nél E}% =55 maximum 287nm-nél EJ^ = 56 (e= 3l30) B) lépés DL-cisz-7-Tritil-amino-3-izopropil-60 -cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása Az A) lépésben kapott treo izomerből 14,9 g-ot 15 cm3 kloroformmal és 1500 cm 3 nitro-metánnal 65 elegyítünk, majd a kapott elegyet 0 C°-ra lehűtjük, 9
