168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
15 168847 16 jeges hűtővel hűtjük, majd vákuumba szűrjük. A kapott csapadékot etanol és víz 1:1 arányú elegyével mossuk, majd petroléterrel feliszapoljuk és megszáradni hagyjuk. így 108,1 g 2-(a-metoxi-karbonil-a-ftálimido-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l,3-tiazint (treo és eritro izomer) kapunk, melyet a következő lépésben feldolgozunk. B) lépés 2-(a-Metoxi-karbonil-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3--dihidro-l,3-tiazin (treo és eritro izomer) előállítása Az A) lépésben kapott termékből 46,1 g-ot feloldunk 46 cm3 kloroformban, a kapott oldatot 0 C°-ra hűtjük, majd nitrogénatmoszférában keverés közben 55 cm3 2 mólos dimetil-formamiddal készült hidrazin-hidrát-oldatot adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük a kapott elegyet. Ezután az elegyhez 600 cm3 étert és 30 cm3 ecetsavat adunk, majd egy órán át állni hagyjuk, és szűrjük. A kapott szűrletet éterrel átmossuk, majd a szűrlethez nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatából 400 cm3 -t adunk, és 10 percen át keverjük, majd a vizes fázist dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, a mosóvizet éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2-(a-metoxi-karbonil-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5--izopropil-2,3-dihidro-l,3-tiazint kapunk treo és eritro izomerjeinek elegye formájában. C) lépés 2-(a-Karboxi-a-arnino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-1,3-tiazin (treo izomer) előállítása A B) lépésben kapott termék treo és eritro izomerjeinek elegyét keverés közben és nitrogén atmoszférában feloldjuk 100cm3 acetonban, majd a kapott oldatot 0 C°-ra hűtjük, az oldathoz 100 cm3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 20 percen át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 6,3 cm3 ecetsavat adunk, majd egy órán keresztül keverjük, és vákuumban szűrjük. A kapott csapadékot éterrel feliszapoljuk, vákuumban szűrjük és szárítjuk. Ezután a csapadékot aprítjuk, acetonnal, majd éterrel feliszapoljuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 13,2 g 2-(a-karboxi-a-amin o -metil)-4-terc-butil-butoxi-karbonil-5 -izopropil-2,3--dihidro-í,3-tiazint (treo izomer) kapunk, sárgásfehér kristályok formájában. A termék vízben és etanolban gyengén, míg éterben nem oldódik. Olvadáspontja 150C° (bomlik). Elemzési eredmények C14 H 2 4 04N 2 S képletre (molekulasúly = 316,42): számított: C % 53,15, H % 7,65, N % 8,86, S % 10,12, talált: C % 52,9, H % 7,6, N % 9,2, S % 9,9. Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: maximum 280-281 nm-nél E}%m =90 (e = 2900). Infravörös spektrum nujolban felvéve: \ abszorpciós régió OH/NH, C=0-ra jellemző sáv / 5 1729 cm"'-nél, és abszorpció mintegy 1679-1698 cm'1 -nél. 5. példa 10 DL-cisz-7-Tritü-amino-3-etü-cef-3-em-4--karbonsavas terc-butil-észter előállítása A) lépés 2-(a-Karboxi-a-tritil-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3-dihidro-15 -1,3-tiazin (treo izomer) előállítása A 3. példában ismertetett módon előállított 2-(a-karboxi-a-amino-metü)-4-terc-butil-karbqnü-5--etil-2,3-dihidro-l,3-tiazinból (treo izomer) fel-20 oldunk 30,24 g-ot 300 cm3 kloroformban és 30,8 cm3 trietil-aminban, majd a kapott oldatot -50C°-ra hűtjük, és 30,8 g tritil-klorid 150 cm3 kloroformmal készült oldatát adjuk az oldathoz. Ezt követően az elegyet 45 percen át -50C°-on 25 tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután az oldhatatlan anyagokat szűrés útján elkülönítjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot 450 cm3 metanollal felvesszük. A kapott metanolos elegyhez 30 nitrogén atmoszférában keverés közben 48,5 cm3 2n sósavat adunk, majd a kapott elegyet 90 percen át 0 C°-on tartjuk keverés közben. Ezután az elegyet vákuumban szűrjük, az elkülönített csapadékot 10% vizet tartalmazó metanollal, majd 35 tiszta metanollal mossuk és csökkentett nyomáson 50C°-on szárítjuk. így 45,6 g 2-(a-karboxi-a-tritil-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonü-5-etil-2,3-dihidro-l,3-tiazint (treo-izomer) kapunk okkersárga kristályok formájában. A termék metanolban gyengén, 40 míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 200 C° felett van (bomlik). Elemzési eredmények C32 H 36 0 4 N 2 S • 0,25 CH3 OH (molekulasúly = 552,63) képletre: 45 számított: C% 70,01, H % 6,75, N % 5,07, S % 5,79, talált: C % 70,0, H % 6,6, N % 5,3, S % 6,1. 50 Infravörös spektrum nujolban felvéve: NH-csoportra jellemző sávok 3356 és 3320 cm"'-nél, \ 55 C=0 (konjugált észter) csoportra jellemző sáv / 1715 cm-1 -nél, \ C=0 (sav) csoportra jellemző sáv 60 / 1686 cm-1 -nél és aromás \ / C=C kötésre jellemző sávok 1628, 1594 és / \ 65 1401 cm'1 -nél.
