168846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro- 3-hidroxi-2H- (1,3)tiazino-(3,2-a)-benzimidazol és savaddiciós sói előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. VI. 20. (RI-568) Közzététel napja: 1976. II. 28: Megjelent: 1977. III. 31. 168846 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 513/04 ^. Feltalálók: Dr. Hideg Kálmán vegyész 25%, dr. Hankovszky Olga vegyész 25%, Pécs, dr. Pálosi Éva orvos 17%, dr. Hajós György gyógyszerész 17%, dr. Szporny László orvos 16%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás 3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-(l,3)tiazino[3,2-a]penzimidazol és savaddíciós sói előállítására A találmány tárgya új eljárás 3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-(l,3)-tiazino[3,2-a]benzimidazol és savaddíciós sói előállítására. Ismeretes, hogy egyes 1,3-tiazin-gyűrűt tártai- 5 mázó származékok jelentős gyógyászati hatással rendelkeznek [J. C. Wilson, R. N. Downer, H. E. Sheffer: J. Heterocyd. Chem. 7, 955 (1970)]. A 3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-(l,3)tiazino[3,2-a]- 10 benzimidazolt és előállításmódját H. Alper és E. C. H. Keung ismerteti a gyógyhatás említése nélkül [J. Org. Chem. 37/9, (1972) és CA 77, 19 591e]. Kísérleteik célja elsősorban az 1,3-tiazin-gyűrűt tartalmazó rendszerek tautomer egyensúlyi helyze- 15 teinek vizsgálata. Módszerük lényege, hogy 2-merkapto-benzimidazolt és epibrómhidrint 2-butanon és N,N-dimetilacetamid jelenlétében 85 C°-on reagáltatnak. A reakcióelegy kitisztulása után a keletkezett vegyület brómhidrátsó alakjában válik 20 ki. A sót leszűrik, vizes szuszpenziót készítenek belőle és forralás közben újabb N,N-dimetil-acetamidot adnak a reakcióelegyhez. A bázis nátriumhidrogénkarbonáttal történő lúgosítás hatására 41%-os kitermeléssel keletkezik. Az eljárás hát- 25 ránya, hogy a reakció nehezen hozzáférhető oldószerek jelenlétében, alacsony kitermeléssel zajlik le. Célul tűztük ki, hogy a fenti vegyület farmakológiai hatását tisztázzuk, és megfelelő 30 gyógyászati hatás esetén a vegyület előállítására az eddiginél egyszerűbb és gazdaságosabb módszert dolgozunk ki. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a 3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-(l,3)tiazino[3,2-a]benzimidazol amellett, hogy jelentős hőcsökkentő és vírusszaporodást gátló hatással rendelkezik, kiugróan jó albumin anafilaxiás sokkot kivédő hatást mutat. A hőcsökkentő hatást Winder módszerrel, [CV. Winder és munkatársai: Pharm. Exp. Ther. 138, 405 (1963)], a vírusszaporodást gátló hatást plakk-módszerrel [Pácsa, Hankovszky, Hideg: Acta. Microbiol. Acad. Sei. Hung. 12, 215 (1965) és Nature 208, 409 (1965)] vizsgáltuk. Az albumin anafilaxiás sokkot kivédő hatás Herxheimer módszerével határoztuk meg [H. Herxheimer és E. Szersemann: Arch. int. Pharmacodyn 125, 265 (I960)]. Kísérleteinkhez 300-400 g-os tengeri malacokat használtunk, az álatokat két egymás után következő napon 10-10 ml i. p. adott 5%-os tojásalbumin-oldattal szenzibilizáltuk, majd két hét elteltével a kísérleti állatokkal aerosol formájában 5%-os albumin-oldatot lélegeztettünk be és mértük a sokk fellépéséig eltelt időt. A vizsgálandó anyagot az aerosolos kezelés előtt 30 perccel 20mg/kg dózisban i. p. adagoltuk. Hat állatból álló csoportokat használtunk és a 10 percig dyspnoet nem mutató állatokat védettnek minősítettük. A 3,4-dihidro-3--hidroxi-2H-(l,3)tiazino[3,2-a]benzimidazol 168846