168846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro- 3-hidroxi-2H- (1,3)tiazino-(3,2-a)-benzimidazol és savaddiciós sói előállítására
3 168846 4 20 mg/kg-os dózisban 80%-os védőhatást idézett elő. összehasonlításul ugyanezzel a módszerrel meghatároztuk a teofillin védőhatását is, s azt találtuk, hogy a teofillinre mért ED50 érték 17 mg/kg. Ennek az eredménynek az alapján megállapítható, hogy a 3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-(l,3)-tiazino[3,2-a]benzimidazol, illetve az azt tartalmazó készítmény a tüdőasztma hatékony gyógyszere lehet. A vegyület előállítási módját vizsgálva, azt találtuk, hogy 2-merkapto-benzimidazolból és epiklórhidrinből kiindulva a reakció lúgos-vizes-alkoholos közegben egyszerű összekeverés hatására végbemegy. A kitermelés 70-80%. Ily módon az ismert eljáráshoz képest mintegy 30-35%-os termelésnövekedést sikerült elérnünk, az előállítási eljárásból kiküszöböltük a nehezen hozzáférhető oldószerek használatát, és az epibrómhidrint a sokkal gazdaságosabban beszerezhető epiklórhidrinnel helyettesítettük. Meglepő volt az a felismerésünk, hogy ha a 2-merkapto-benzimidazolt epiklórhidrinnel reagáltatjuk, a kitermelés közel megkétszereződik az epibrómhidrin alkalmazása esetén elért kitermeléshez képest, hiszen köztudott, hogy a brómvegyületek reakcióképesebbek a megfelelő klórvegyületeknél. Találmányunk tárgya új eljárás 3,4-dihidro-3--hidroxi-2H-(l,3)tiazino[3,2-a]benzimidazol és savaddíciós sóinak 2-merkapto-benzimidazolból történő előállítására, oly módon, hogy 2-merkapto-benzimidazolt alkohol, víz, valamint savmegkötőszer, célszerűen alkálifém- vagy alkálifémhidroxid jelenlétében epiklórhidrinnel reagáltatunk, és a kapott vegyületet a reakcióelegyből kinyerjük, és kívánt esetben savaddíciós sóját képezzük. A 2-merkapto-benzimidazolban tautoméria következtében a tiol-csoport hidrogénje az imidazolgyűrű nitrogénjére vándorolhat, miközben a kettőskötés a kénatomra tolódik át. Az így keletkező tionforma hamarosan visszaalakul a stabilisabb tiol-formává, visszaalakulásnál azonban az imidazolgyűrű bármelyik nitrogénjéről vándorolhat hidrogén a kénatomra. Ilyenforma a 2-merkapto-benzimidazol kétféle tiol-formában létezhet. Minthogy azonban a benzolgyűrű szimmetrikus felépítésű, azaz szubsztituáíatlan, ez a tautoméria a 2-merkapto-benzimidazolnál csak látszólagos, s ennek megfelelően a reakcióban képződő 3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-(l ,3)-tiazino[3,2-a]benzimidazol szerkezete is egyértelmű. A találmányunk szerinti eljárás kivitelezésénél oly módon járunk el, hogy a 2-merkapto-benzimidazol alkoholos, előnyösen etanolos szuszpenziójához savmegkötőszert és epiklórhidrint adagolunk. A savmegkötőszer és az epiklórhidrin adagolási sorrendje tetszőleges, célszerűen azonban először a savmegkötőszert, majd ezután az epiklórhidrint adagoljuk a szuszpenzióhoz. Savmegkötő szerként szervetlen, vagy szerves bázist, célszerűen alkálifém-, vagy alkáliföldfémhidroxidot, előnyösen nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy mészoxidhidrátot alkalmazunk. A savmegkötő szert szilárd alakban, szuszpenzióban vagy vizes vagy vizes-alkoholos oldatban adagolhatjuk a reakciókeverékhez. Az epiklórhidrin adagolását szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-50 C°-on végezzük. A reakció lezajlása után a reakcióelegyből a 5 keletkezett termék, valamint a melléktermékként képződő szervetlen sók kiválnak. A termék mellől a szervetlen sókat vízzel szelektíve kioldjuk, majd a terméket szerves oldószeres, célszerűen alkoholos és/vagy éteres mosás után kinyerjük. 1° A kapott terméket önmagában ismert módon gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Epiklórhidrin helyett kiindulási anyagként halogénatommal diszubsztituált propánotokat is alkal-15 mázhatunk, melyek a reakció körülményei között epiklórhidrinné alakulnak, s a 2-merkapto-benzimidazollal epiklórhidrinként reagálnak. A találmány szerinti új eljárással előállított 20 vegyületet, mint hatóanyagot a gyógyászatban szokásos parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, szilárd vagy folyékony vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Vivőanyagként 25 vizes, zselatint, laktózt, keményítőt, pektint, sztearinsavat vagy sóit, talkumot, növényi olajokat, gumiarábikumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. Segédanyagként különböző tartósító-, nedvesítő-, és emulgeálószereket, puffer-, 30 ízesítő- és illatanyagokat használhatunk. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert anyagokat is tartalmazhatnak. A hatóanyagot a fentiekben felsorolt vivő 35 és/vagy segédanyagokkal tabletta, drazsé, kapszula, kúp, szuszpenzió, emulzió vagy adott esetben injektálható olajos vagy vizes oldat formájában készítménnyé alakítjuk. 40 1. példa 3,4-Dihidro-3-hidroxi-2H-(l,3)tiazino[3,2-a] benzimidazol 45 a) 60,0 g (0,4 mól) 2-merkapto-benzimidazolból 400 ml etanollal szuszpenziót készítünk, és a szuszpenzióhoz 40 ml vízben oldott 16,0 g (0,4 mól) nátriumhidroxidot adagolunk. A lúgada-50 golás végére a 2-merkapto-benzimidazol oldatba megy. Az így kapott lúgos oldathoz keverés közben maximum 40-50 C° hőmérsékleten 37,0 g (0,4 mól) epiklórhidrint csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 8—16 órán át 55 0 C° körüli hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, a szűrőről a melléktermékként keletkezett szervetlen sókat 3 x 100 ml vízzel leoldjuk, s a szűrőn maradt 60 kristályos terméket 3 x 23 ml etanollal, majd 3x20 ml etiléterrel mossuk, majd 60-70 C°-on szárítjuk. Kitermelés: 61,8 g (75%) 3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-( 1,3)-tiazino[3,2-a]benzimidazol. 65 Op.: 214-215 C°C/4 C°/perc. 2
