168826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-/3,4-dihidroxi-fenil/-L- alanin előállítására
3 168826 4 hatjuk a kívánt L-enantiomorffá a következő lépésekben. Az enyhe körülmények között végzett hidrolízist például úgy valósíthatjuk meg, hogy az azlaktont néhány órán át víz-aceton elegyben visszafolyatás közben melegítjük, így a-acetamino- 5 •4-acetoxi-3-alkoxi-fahéjsav képződik. Meg kell jegyeznünk, hogy a-acetamino-4-acetoxi-3-alkoxi-fahéj savat az Erlenmeyer-féle azlakton szintézistől eltérő módon is előállíthatunk, például valamely a-acetamino-4-hidroxi-3-alkoxi-fahéjsav acetilezése 10 útján, bár az ilyen típusú vegyületek esetében az előző a legjobb módszer. A fentemlített vegyületek elsősorban a katalitikus aszimmesztrikus hidrogénezésben — melyet később írunk le — alkalmazhatók előnyösen, valamint rendkívül könnyen ala- 15 kíthatók át N-acetil-3-(4-acetoxi-3-alkoxifenil)-L-alaninná. Az a-acetamino-4-acetoxi-3-alkoxi-fahéjsavat ezután katalitikus aszimmetrikus hidrogénezésnek vetjük alá (3. reakcióegyenlet) — amit később részié- 20 tezünk -, így N-acetil-3-(4-acetoxi-3-alkoxi-fenil)-alanin képződik. Ez a vegyület L és D enantiomorf alakban van jelen, az L-enantiomorf képezi a nagyobb és a D-enantiomorf a kisebb hányadot. A fenti hidrogénezési folyamatot előnyösen 25 bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Megjegyezzük, hogy az a-acetamino-4-acetoxi-3-alkoxi-fahéj savat só alakjában is hidrogénezhetjük, illetve kiindulhatunk a szabad sav és só elegyéből is. Ezután a képződött terméket kritályosításnak 30 vetjük alá (4. reakcióegyenlet), amelynek eredményeképpen az L-enantiomorf rendkívül nagy és nem várt hányada kristályosodik ki, amely a reakcióelegyből könnyen elkülöníthető. Meglepő módon azt találtuk, hogy az L-enantiomorf nagy 35 részben a fenti reakcióelegyből számos oldószer segítségével könnyen kristályosítható. Ez különösen jelentős az L-DOPA fenti előállításának szempontjából. Amíg ugyanis valamely N-acetil-3-(4-acetoxi-3-alkoxi-fenil)-alaninból könnyen megkapjuk a ki- 40 vánt terméket, ez nem következik be az N-acetil-3--(4-hidroxi-3-alkoxi-fenil)-alanin esetében, ami azt mutatja, hogy a fent leírt vegyületek előállítása szempontjából az enyhe körülmények között végzett hidrolízis igen nagy jelentőségű. Azt találtuk, 45 hogy az elkülönített termék közel 98% L-enantiomorfot tartalmaz, kis mennyiségű (kb. 2%) D-enantiomorf szennyeződéssel kísérve. Az ily módon előállított L-enantiomorfot hidrolizáljuk az acetilcsoport eltávolítása céljából (5/a) 50 reakcióegyenlet), így L-3-alkoxi-tirozint kapunk, vagy az L-enantiomorfot erélyesebb körülmérfyek között hidrolizáljuk, amikor a fenilcsoport 3-helyzetében levő alkilcsoport is lehasad és így egyenesei! az L-DOPA képződik (5/b) reakcióegyenlet). 55 Az (5/a) reakcióegyenlet termékét (L-3-metoxi-tirozin) további hidrolízisnek alávetve (6. reakcióegyenlet) ugyancsak a kívánt L—DOPA képződik. Katalitikus aszimmetrikus hidrogénezést részletesebben a 766 960 sz. belga szabadalmi leírás ismer- 60 tet. Katalitikus aszimmetrikus hidrogénezéssel foglalkozik az Ann. N. Y. Acad. Sei 172, (9) 232-237/1970., a J. Chem. Soc. D. 1971. (10), 481., és az Usp. Khim. 39, (12) 2154-2186 (1970) cikke is tartalmazza. 65 Ugy találtuk, hogy fenti katalizátorok, amelyek oldható ródiumvegyületek és egy o-anízil-csoportot tartalmazó, optikailag aktív foszfin-ligandum reagáltatásával állíthatók elő, különösen előnyösek a találmány szerinti eljárás katalitikus aszimmetrikus hidrogénezési lépésének kivitelezésére. Különösen az oldható ródiumvegyületek és az optikailag aktív (+) metilciklohexil-o-anizilfoszfin kombinációja szolgáltatott kiváló eredményeket. Megjegyezzük, hogy bár a fentemlített szabadalmi leírás bármely kívánt enantiomorf előállítására vonatkozik, a találmány szerinti eljárásban az L-enantiomorfot oly módon állítjuk elő, hogy optikailag aktív katalizátort választunk és annak jelenlétében végezzük a hidrogénezést, ha a folyamat olyan optikailag aktív keveréket eredményez, amely nem tartalmazza túlnyomó részben az L-enantiomorfot, úgy csupán a foszfin ligandumnak ellenkező irányú forgatóképességű változatát kell alkalmaznunk, hogy a kívánt eredményhez jussunk. A következő példák közelebbről világítják meg a találmányt. Megjegyezzük, hogy a példákban megadott egyes részletek nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A példákban „rész" alatt „súlyrész" értendő, ha nincs egyéb megjelölés. A példákban az optikai tisztaság százalékos értékét az alábbi összefüggés szerint határoztuk meg (megjegyezzük, hogy a fajlagos forgatóképességgel kifejezett optikai aktivitásokat azonos oldószerben mértük): optikai 82 e l e gy mért optikai aktivitása x" 100 tisztaság, % a tiszta enantiomorf optikai aktivitása 1. példa Az optikailag aktív foszfinek és arzinok Mislow és Korpium: J. Am. Chem. Soc. 89, 4784 (1967) szerinti eljárásával állíthatók elő. Keverővel, hőmérővel és adagolóval ellátott reakcióedénybe 250 rész fenildiklórfoszfint, 240 rész piridint és 495 rész hexánt adagolunk. Az oldatot kb. 5-10C°-ra hűtjük, majd 96 rész metanol és 27 rész hexán elegyét adjuk hozzá keverés közben kb. másfél óra alatt. A képződött reakcióelegyet további 2 1/2 órán át keverjük 25 C°-on. A reakciót iners nitrogénatmoszférában folytatjuk le. A reakció közben képződött piridin-hidrokloridot leszűrjük és a szűrletet betöményítjük. A sárga maradékot desztilláljuk, a 95,5-97 C°/l7 mm forráspontú színtelen frakció 82% dimetilfenilfoszfonitot eredményez (lásd: 7. reakcióegyenlet) [Harwood és Grisley: J. Am. Chem. Soc. 82, 423 (I960)]. Keverővel, hőmérővel és adagolóval ellátott reakciódénybe 11 rész dimetilfenilfoszfonitot, 2,5, rész metiljodidot és 9 rész toluolt adagolunk. A képződött oldatot lassan melegítjük. A reakció exoterm és a hőmérséklet kb. 110C°-ra emelkedik. A reakcióelegy hőmérsékletét kb. 100-120 C°-on tartjuk és lassan további 185 rész dimetilfenilfoszfonitot adagolunk hozzá. A foszfonit adagolásával egyidejűleg adott esetben további, kb. 1 rész növekedésnek megfelelő mennyiségű, metiljodidot is adagolunk az elegyhez. A reakcióelegy hőmér-2
