168826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-/3,4-dihidroxi-fenil/-L- alanin előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG -r^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. III. 07. (MO-823) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1971. III. 08. (122185) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. II. 28. 168826 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 101/30, 28, Feltalálók: Knowles William S. vegyész, St. Louis, Sabacky Milton J. vegyész, Ballwin, Vineyard Billy D. vegyész, Creve Coeur, Missouri, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Monsanto Company, St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-L-alanin előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-L-alanin előállítására. Az L—DOPA jól ismert a Parkinson-kór tüneteinek kezelésénél elért hatásáról. Az L—DOPA előállítását egy babfajtából (Vicia fabae L.) extrakcióval végezték, de előállítható az L-DOPA kémiai szintézissel is, például a 891 52S sz. kanadai és a 3 734 952 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint. A kémiai szintézissel azonban az L-DOPA intermedierjeinek vagy magának a 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-alaninnak racém elegyét kapják, amely keveréket azután rezolválni kell ahhoz, hogy ä kívánt L-enantiomorfhoz jussanak. Az L—DOPA előállításának ezen módszerei túlságosan bonyolultak és nem gazdaságosak a magas termelési költségek miatt. A találmány szerinti eljárás során egy I általános képletű a-acetamido-4-acetoxi-3-alkoxi-fahéj sav-vegyületet - ahol R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport — valamely önmagában ismert oldható, optikailag aktív aszimmetrikus hidrogénező katalizátor — amely ródiumion és legalább egy optikailag aktív foszfin-ligandum kombinációját tartalmazza — és előnyösen bázis jelenlétében hidrogénezünk, olyan oldószerben, mely a reakció összes kompo- 25 nensét oldja, és a keletkezett, 50%-nál nagyobb mennyiségű N-acetil-3-(4-acetoxi-3-alkoxi-fenil)-L-alanint 50%-nál kisebb mennyiségben pedig az N-acetil-3-(4-acetoxi-3-alkoxi-fenil)-D-alanint vagy ezek sóit tartalmazó reakcióelegyből önmagában ismert 10 15 20 30 módon kristályosítással elválasztjuk az L-izomer egy részét, és az így kapott L-izomer vegyületet vagy sóját hidrolizáljuk. A fenti eljárás során a reakció túlnyomó részben az L-izomer keletkezéséhez vezet, és ily módon egyszerű módszerrel igen tiszta termék nyerhető. A találmány szerinti eljárást, illetve a kiindulási anyag előállítását részletesebben az 1—6. reakcióegyenletek szemléltetik, ahol R jelentése a fent megadott. Mint az az 1. reakcióegyenletből kitűnik, a 3-alkoxi-4-hidroxi-benzaldehid és acetilglicin kiindulási anyagokat ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, és így a 2-metil-4-(3'-alkoxi-4'-acetoxi-benzál)-5-oxazolont kapjuk. A reakciót előnyösen nátriumacetát jelenlétében is végrehajthatjuk. Ez a reakció „Erlenmeyer azlakton szintézis" néven ismert, amely szerint valamely aldehidet acilglicinnel ecetsavanhidrid (és rendszerint^ nátriumacetát) jelenlétében kondenzálnak [McMillan és Armstrong: Journal of Organic Chemistry 23, 27 (1958)]. A fenti módon képződött 2-metil-3-(3'-alkoxi-4'-acetoxibenzál)-5-oxazolont ezután enyhe reakciókörülmények között hidrolízisnek vetjük alá és így a-acetamido-4-acetoxi-3-alkoxi-fahéjsav képződik (2. reakcióegyenlet). Az azlakton hidrolízisét oly módon kell végeznünk, hogy a benzálcsoport 4-helyzetében levő acetilcsoport lehasadását elkerüljük. Azt találtuk, hogy a képződött vegyületet könnyen átalakít-168826