168811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-nitrozo-karbamoiloxi- és allofanoiloxi-szteroidok előállítására
f 7 168811 8 1. módszer Valamely (II) általános képletű vegyületet -a képletben R3 a [b] csoport, melyben az egyes szimbólumok jelentése a már ismertetett - N-nitro- 5 zálással (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az N-nitrozálást ismert eljárásokkal végezhetjük, például a fenti irodalomban közöltek szerint. Az ismertetett eljárások közül az alábbiakat említhetjük: 10 a) nitrozálás, vizes közegben, fémnitrittel, így alkálifémmtrittel és megfelelő savval, b) nitrozálás szerves oldószerben fémnitrittel, 15 így alkálifémmtrittel és megfelelő savval, c) nitrozálás dinitrogéntrioxiddal (N2 0 3 ), d) nitrozálás nitrozilkloriddal (NOC1), e) nitrozálás dinitrogéntetroxiddal (N2 0 4 ), 20 f) nitrozálás nitrozilkénsavval, g) nitrozálás alkilnitrittel, h) nitrozálás nitrozónium-tetrafluoroboráttal. 25 A c)-h) alatti nitrozálásokat előnyösen vízmentes körülmények között végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas más módszerek az alábbiak. 30 2. módszer Valamely (II) általános képletű vegyületet a megfelelő (III) általános képletű vegyületen -a képletben A, n, m, R1 és R 2 jelentése az (I) 35 általános képletnél megadott - át (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az eljárást 2 lépésben hajtjuk végre: először az N-nitrálást végezzük el például salétromsavval, célszerűen ecetsavanhidrid jelenlétében [például Curry, Mason: J. Am. Chem. 40 Soc. 73, 5043 (1951) eljárása szerint], majd az így kapott (III) képletű nitrovegyületet redukáljuk, például fémes redukcióval, így cinkkel ecetsav jelenlétében [például Sabetta: J. Am. Chem. Soc. 57, 2478 (1935)]. 45 A (II) általános képletű vegyületek, amelyek az (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmas kiindulási anyagok, önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő. Az ismert eljárások közül az alábbiak említhetők meg: 50 A) módszer Az eljáráshoz szükséges A-(0-CO-Hal)n általános képletű halogénformil-szteroid-származékok 55 előállítását ismert módon végezzük, például úgy, hogy valamely A-(-OH)n általános képletű szteroidot foszgénnel vagy ennek halogén-analógjaival reagáltatjuk [Mischer: Helv. Chim. Acta 20, 1237 (1937) vagy Rips: Chim. Ther. 5, 418 (1970)]. 60 A (II) általános képletű vegyületek előállítását az [A] reakcióvázlat szerint végezzük —a reakcióvázlatban A, n, R1 és R 2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, m értéke 0 vagy 1 és Hal jelentése halogénatom, így klór- vagy brómatom- 65 a fenti halogénformil-szteroid-származékot valamely megfelelően szubsztituált karbamiddal, vagy megfelelően szubsztituált aminnal reagáltatva [például Gleim: J. Am. Chem. Soc. 76, 107 (1954) és Wertheim: J. Am. Chem. Soc. 53, 200 (1931)]. B) módszer Valamely (II) általános képletű vegyületet -ha m = 1 - úgy állítjuk elő, hogy valamely A-(-0-CO-NH-R2) n szteroid-karbamátot -amelyet valamely megfelelő eljárással állítunk elő — és valamely megfelelően szubsztituált izocianátot reagáltatunk [például Cooley: J. Med. Chem. 8, 6, 887 (1965)]. A reakciót a [B] reakcióvázlat szemlélteti, a képletekben A, n, R1 és R 2 jelentése az (I) képletnél megadott. Megfelelően szubsztituált izocianátokat önmagában ismert módon állíthatunk elő [például Saunders: Chem. Rev. 43, 203 (1948), Arnold: Chem. Rev. 57, 47 (1957) és Ulrich: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 5, 704 (1966)]. C) módszer Valamely A-(-OH)n szteroidot megfelelően szubsztituált izocianáttal reagáltatva olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 = R1 [például Kogon: J. Org. Chem. 26, 3004 (1961) és Fritz: Tetrahedron 26, 5821 (1970)]. A reakció a [C] reakció vázlat szerint megy végbe, ahol a képletekben A, m, n, és R1 jelentése az (I) általános képletnél már megadott. A találmány szerinti eljárásban az (I) és (II) általános képletű vegyületek szintetizálásánál alkalmazott módszereket úgy kell megválasztani, hogy a kiindulási anyagokban előforduló valamennyi csoport összeegyeztethető legyen az alkalmazott módszerrel. Ha szükséges, az érzékeny csoportokat a reakció alatt megvédjük, majd a védett csoportokat a kívánt csoportokká átalakítva az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő [például C. Djerassi: Steroid Reactions, Chapter 1, p. 1-87 és McOmie: Protectiv Gropus in Organic Chemistry], A kiindulási anyagok előállítására említett fenti módszereket szintén oly módon hajtjuk végre, hogy a reakciókban résztvevő vegyületek minden csoportja összeegyeztethető legyen az alkalmazott módszerrel, vagy szükség esetén védve legyen. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a példákra korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban közöljük. 1. példa 13,8 g nátriumnitrit 25 ml vízzel készített oldatát erélyes keverés közben, lassan 19,7 g dehidroe pi an droszteron-3j3-[N-(2-klór-etil>karbamát] (a 6. példa szerint előállítva) 380 ml hangyasawal készített oldatához adjuk. Az adagolás közben a hőmérsékletet 0-+5°-on tartjuk. 4
