168811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-nitrozo-karbamoiloxi- és allofanoiloxi-szteroidok előállítására
31 168811 32 4. táblázat folytatása Vegyület Dózis mg/kg Halálozás Súlyváltozás v(g) Hatás Dihidrotesztoszteron-170-[N-(2--klór-etil)-N-nitrozo-karbamát] Tesztoszteron-170-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát] 19-Nor-tesztoszteron-170-[N-(2--klór-etil)-N-nitrozo-karbamát] Pregnénolon-3j3-[N-(2-klór-etil> -N-nitrozo-karbamát] 1x125 1x125 1x31 1x500 250-500 mg/kg dózisban még a következő vegyületek mutatnak jelentős hatást: ösztron-3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], androszteron-3a, 170-bisz[N-(2-klór-etii)-N-nitrozo-karbamát], prednizolon-21-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], prednizolon-21 -[N2 »N 4 -bisz(2-klór-etil)-N 4 --nitrozo-karbamát]. 25 30 1000 mg/kg dózisban a következő vegyületek hatástalanok: 35 Eredmények: 135 125 142 136 az androgen hatást kiherélt hímpatkányokban állapítottuk meg. Kezdve a kiherélést követő két hét elteltével, az állatoknak 7 napon át napi egy injekciót adtunk a vegyületből. A ventrális prosztata súlyát a 8. napon állapítottuk meg. Az ösztrogén hatást fejletlen nőstény egereken állapítottuk meg. Az állatok három egymást követő napon egyszer egy nap kapták a vegyületeket, a 4. napon a méh súlyát megállapítottuk. 0/20 -0,9 0/40 -1,8 0/40 -1,0 0/20 -0,8 Kísérleti rész: dehidroepiandroszteron-3/3-[N-(2-klór-etil)-karbamát], dehidroepiandroszteron-3/3-[N-etil-N-nitrozo-karbamát]. 40 A két utóbbi vegyület inaktivitásából kitűnik, hogy az új vegyületek R csoportjában (az (I) általános képletnél definiálva) mind a nitrozo-csoport, mind a halogénatom nélkülözhetetlen ahhoz, 45 hogy a vegyületek tumorok ellen hatásosak legyenek. 12. példa 50 Ezzel a példával azt szemléltetjük, hogy a hormonhatású szteroidokból származó találmány szerinti vegyületek szintén hormonhatásúak. Az élő állati test több tumortípusa, így a mell- 55 rák, prosztaták és a leukémia kezelhető hormonálisán. A találmány szerinti vegyületeknek ezért értékes tulajdonsága, hogy a molekula szteroidrészét a kezelendő tumor fajának megfelelően lehet megválasztani. 60 A vegyületek alább közölt androgen és ösztrogén hatását ismert módszerekkel határoztuk meg [például DortmanR.: Methods in Hormone Research, Vo. II. Acad. Press, New York and London, 1962, pp. 93 and 275]. 65 A tesztoszteron-17/J-[N-(2-klór-etü)-N-nitrozo-karbamát] körülbelül ugyanazt az androgen hatást mutatja mint a tesztoszteron, a két vegyületnek mind szubkután, mind pedig intraperitoneális beadása esetében. A dehidroepiandroszteron a tesztoszteronhoz viszonyítva gyengébb androgen hatást mutat, s ennek megfelelően a dehidroepiandroszteron-3/J-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát] ugyancsak valamivel gyengébb androgen hatással rendelkeznek szubkután és intraperitoneális beadás esetében mint a tesztoszteron a megfelelő módokon beadva. Az ösztradiol-3-acetát-170-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát] a 17j3-ösztradioÖioz és 17j3-ösztradiol-3-acetáthoz hasonlítva, ezeknél kb. tízszer gyengébb ösztrogén hatást mutat, a vegyületeket orálisan, szubkután vagy intraperitoneálisan beadva. A gyengébb hatás várható, mivel a nitrozovegyület a 17-karbamát alakban van. A 17/3-ösztradiol és 3-acetátja körülbelül azonos ösztrogén hatással rendelkeznek, ha azonos kísérleti körülmények között hasonlítjuk össze őket. Timolitikus hatás: Az előkísérletekben a timolitikus hatást A.C. Hilger [Endocrine Bioassay Data, Part IV. Issue 2, May 1968 (assay 8)] szerint vizsgálva, azt találtuk, hogy a prednizolon-21 -[N-(2-klór-etÜ)-N-nitrozo-kar-16
