168797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-hidroximetil-1-ftalazon-származékok előállítására
3 168797 4 A találmány szerinti vegyületek továbbá állatkísérletek szerint normális szintre csökkentik a spontán hipertenziós patkányok vérnyomását, míg a megfelelő ismert vegyületek nem befolyásolják szignifikánsan a patkányok fokozott vérnyomását. 5 A találmány szerinti vegyületeknek ez a hatása összefügghet a ciklusos AMP (adenozin-3',5'-ciklusos monofoszfát) foszfodieszterázra gyakorolt gátló hatásukkal, amit az alább ismertetett fiziológiai próbák mutatnak. 10 Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a magas vérnyomásos, érelmeszesedéses és trombózisos megbetegedések kezelésére. Ugyancsak alkalmasak a ciklusos AMP rossz működése okozta megbetegedések, például rák, ágybéli és idegrend- 15 szeri rendellenességek, hormonzavarok és szívelégtelenségek kezelésére. A találmány szerinti eljárás egyes kiindulási vegyületeit az [A] reakcióséma szerint állíthatjuk elő. Az arab számok a reakcióséma megfelelő vegyüle- 20 teire utalnak. Eszerint etilizodehidroacetát és dimetilacetiléndikarboxilát Diels-Alder-adduktumát (1) [Ber. 70, 1354 (1937)] egy ftálsav-származékká (2) hidrolizáljuk. Ezt ecetsavanhidriddel kezelve a megfelelő 25 ftálsavanhidridhez (3) jutunk, amiből piridinben malonsawal 80-85 C°-on 60%-os hozammal a 3-hidroxi-4-metil-ftalidot (4) kapjuk. A ftalidot vizes alkalikus oldatban káliumpermanganáttal oxidáljuk, majd az oldathoz hidrazint adunk, mire a 30 megfelelő savhoz (5) jutunk, amelyet 80%-os összes hozammal észterré (6) alakítunk. Kívánt esetben a savat (5) ismert módon a karbonsav valamilyen észtertől különböző funkciós 35 származékává alakíthatjuk. Például a savat tionilkloriddal reagáltatva savkloridot kapunk (II általános képletű vegyület, ahol Z klóratom). A II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Z -OOCOR általános képletű csoportot jelent, ahol 40 R a fenti jelentésű — például úgy állíthatjuk elő, hogy a savat (5) oldószer és dehidroklórozószer, például trietilamin jelenlétében alkilklórformiáttal, például metil- vagy etilklórformiáttal reagáltatjuk. A keletkezett vegyes savanhidridet vagy a savkloridot előnyösen elkülönítés és tisztítás nélkül redukálhatjuk. A II általános képletű kiindulási vegyületeket, ahol R3 és R 4 együtt adott esetben metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált metiléncsoportot jelent, a [B] reakcióséma szerint állíthatjuk elő. Az [A] reakcióséma szerint kapott 6,8-dimetil-4,7-dietoxikarbonil-1-ftalazont (6) N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk. A keletkezett monobróm vegyületet (7) pirolizálva jó hozammal egy megfelelő laktont (8) kapunk. A III általános képletű lciindulási vegyületet például a [C] reakcióséma szerint állíthatjuk elő. Az [A] reakciósémában szerepelt Diels—Alder-adduktumot (1) káliumhidroxid csekély feleslegével részlegesen a monosawá (9) hidrolizáljuk. Ezt tionilkloriddal kezeljük, majd a keletkező savkloridot diazometánnal diazoketonná (10) alakítjuk. A diazoketon híg kénsav hatására izokromán-1,4--dionná (11) alakul. Az a) eljárásváltozat szerint egy II általános képletű vegyületet oldószer jelenlétében egy komplex fémhidriddel reagáltatunk. A komplex fémhidrid például nátrium-, kálium- és lítiumbórhidrid vagy lítiumalumíniumhidrid lehet. Legelőnyösebb a natriumbórhidrid, mert viszonylag olcsó, könnyen kezelhető és kevéssé veszélyes. A komplex fémhidridet egyenértékű mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen 1 mól II általános képletű vegyületre 1,5-5 mól arányban alkalmazzuk. A reakciót előnyösen egy fémhalogenid, például kalciumklorid, magnéziumbromid, lítiumbromid, alumíniumklorid vagy lítiumjodid jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete általában -10 és +100 C° között változhat. Ha nátriumbórhidridet alkalmazunk, akkor az előnyös oldószer, katalizátor és hőmérséklet, továbbá a hozam a következőképpen alakul: Oldószer Fémhalogenid Hőmérséklet, C° Hozam, % alkoxi etanol metanol Ca€l2 -10-+30 90-95 halogén dioxán tetrahidrofurán 0-+100 50-80 -OOCOR tetrahidrofurán dioxán A b) eljárásváltozat szerint a III általános képletű vegyületet a IV általános képletű hidrazin-származék egyenértékű mennyiségével vagy feleslegével, előnyösen oldószer vagy hígítószer jelenlétében rea- 60 gáltatjuk. Előnyös oldószer, illetve hígító a víz és az etanol, az előnyős hőmérséklettartomány 30-100 C°. Mindkét eljárás termékét könnyen elkülöníthetjük és tisztíthatjuk a hagyományos módszerek segítségével, mint a példákban közöljük. 65 -10-+50 50-80 A találmány szerinti vegyületeket magukban vagy gyógyszerkészítmények, például porok, tabletták, granulátumok, kapszulák, pirulák, szuszpenziók, illetve perorálisan alkalmazható készítmények alakjában, valamint oldat, szuszpenzió vagy más parenterálisan alkalmazható alakban alkalmazhatjuk. Az I általános képletű vegyület hatásos mennyiségét az adott adagnak megfelelően, de általában a hordozó vagy hígító és a vegyület együt-2
