168788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7H-indolo [2,3-c] kinolin-6(5H)-onok előállítására
7 168788 8 Äz R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek két tautömer alakban fordulhátnak élö, melyek az (V) és (VI) általános képleteknek felelnek meg (ahol R1; R 4 és R 5 a fenti jelentésű). Az (I) általáiios képletű vegyületek és gyógyászatilág alkalmas savakkal képezett addíciós sóik tumorellehes hatóanyagként alkalmazhatók. E Vegyületek egéren és patkányon transzplantált tumorok [pl. Sarcoma 180 (S—180)] növekedését gátolják. A gátló hátast melegvérű állatokon áz alábbi tesz segítségével igazolhatjuk. Az égereket lemérjük és nyolcas csoportokba osztjuk; az egyes teszt-vegyületekhez és a kontrollként alkalmazott esdßöridk 8—8 állatból állnak. Az egerek hasfalába kis darabka S—180 tumorokat implantálúnk szúbkutárí. Áz állatokat a teszt-vegyületekkel intraperitoneálisari kezeljük (a teszt-vegyületet á maximálisan elviselhető dózis 40%-áhak megfelelő meiinyiségben alkalmazzuk). A kezelést közvetlenül az implantálás után, majd naponta egyszer, összesen 8 napon át végezzük. Az egerekét ezután lemérjük és 8 nappal az implantálás után leöljük. A tumorokat eltávolítjuk és lemérjük. Az egyes kísérleti állat-cSopdrtokriál a kezelés alatt fellépő össztestsúlyvészteséget, illetve össztestsülyhövekedést meghatározzuk. A kezeletlen kontroli-állatok átlagos túmörsűlyát (C) elosztjuk az egyes kezelt csoportok átlagos tűmbrsülyával (T). Az eredményeket a C/T tört formájában fejezzük ki. A teszt-vegyületet abban az esetben tekintjük aktíVnak, ha ez a tört 2-nél nagyobb. A 10-kl6r-5-(2-dimetilamino-etil)-7H-ihdolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-dn (LD50 >200ö mg/kg, egéren i. p. és >4000 mg/kg p. ö. egéren) esetében a C/T hányados 3,50, illetve 3,05 (adagolás 8 napon át ÍÓÖ mg/kg dózisban íntraperitoneálisan, illetve orálisan). Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények formájában alkalmazhatjuk. A készítmények a hatóanyagot és iners szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmaznak. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magiiéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolökat stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vágy emulzió) alakban alkalmazhatjuk. A készítmények adott esetben gyógyászati segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy amulgeálószereket, áz ózmózisnyömás változását előidéző sokát, puffereket stb.), illetve gyógyászatilág értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Amennyiben az(I) általános képletben levő R2 és/vagy R4 -ben az A-csopórt asszirriétriás szénatomot tartalmaz, a megfelelő vegyületeket á racém keverék alakjában kapjuk. Á rácemátókát öhhiágukbari ismert módszerékkel rézöiválhatjuk. Egyes racém keverékek éutektikus keverék alakjában kicsaphatok és szétválaszthatok. A rácém keveréket előnyösen kémiai űton bonthatjuk szét az optikailag aktív antipódokra. A rácém keveréket e célból egy optikailag aktív rézolváló szerrel (pl. optikailag aktív savval, mint pl. d-rö-kámforszülfohsavval) hozzuk reakcióba, mikoris ä sáv az amihöcsoporttal reakcióba lép. A diasztereomér sópárt kristályosítással szétválaszthatjuk és á sókból az optikailag aktív izomereket felszabadíthatjuk. Találmányunk az (1) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból nem-alkalmas sóit önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilág alkalmas sókká alakíthatjuk. Az eljárást oly módon végezhetjük el, hogy a gyógyá-5 szati szempontból nem-alkalmas só anionját gyógyászatilág alkalmas anionra lecseréljük, vagy a gyógyászatilág alkalmatlan sót előbb a Szabad bázissá alakítjuk, melyet gyógyászatilág alkalmas anion leadására reagenssel kezelünk. 10 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 15 1. példa 5-(2-dimetilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on előállítása. 20 26,2 g 3-azido-4-fenil-karbosztiril, 12 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) és 1 liter dimétilformamid elegyét félórán át keverjük. Ezután 14,4 g 2-klór-N,N-dimetil-etilamin-hidrokloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 3 órán át 60 C°-on keverjük. 25 Lehűlés után a fölös mennyiségű hidridet vízzel megbontjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos réteget szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 1 liter toluolban oldjuk és az 30 elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. . Lehűléskor sárga tűk alakjában 5-(2-dimetilaminoetil). -7H-indólo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont kapunk, melyet öszszegyűjtünk, toluollal, majd hexánnal mosunk. A sár-35 gás tűket dimétilformamid és metanol elegyéből átkristályosítjük. Színtelen tűk alakjában 15 g 5-(2-dimetilamino-etil)-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-ont kapunk Op.: 261—263 C°. A kiindulási anyagként félhasznált 3-azido-4-fenil-40 -kárbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő: 98,5 g 2'-benzoil-2-bróm-acetanilid és 2 liter metanol forró oldatához 39 g nátriumazidot adunk. A réakcíóelegyet gőzfürdőn enyhe visszafolyáiás közbén 20 percen át forraljuk. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre 45 hűtjük, majd 18 ml benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot (35%-os metanolos oldat formájában) adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelén át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kiváló narancssárga tűkristályokat összegyűjtjük, metanollal mossuk és 60 C°-on szárítjuk. 50 76,6 g 3-azidó-4-féhíl-karbosztirilt kapunk. Öp.: 120— 140 C° (magas olvadáspöntú szilárd anyag képződése közben bomlik). 55 2. példa 7-(2-dimetilamino-etil)-5-metil-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on előállítása. 60 37 g 5-metil-7H-indolo[2,3-c]kinolin-6(5H)-on és 375 ml vízmentes dimétilformamid szuszpenziójához keverés közben részléteibén 223 millimól nátriumhidridet (50%-os olajos diszperzió) adunk és a reakciöélegyet 65 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, míg a ki-4
