168787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolid 3-[2'-dezoxi-alfa-L-glikozidok] előállítására
5 168787 6 2,2 g N,N-dibróm-benzolszulfonamidot adagolunk a reakcióelegyhez és a képződő oldatot 20 C°-on 3 óra hosszat sötét helyen állni hagyjuk. Állás után a reakcióelegyet 520 mg nátriumhidrogénszulfitet tartalmazó 900 ml vízre öntjük. A reakcióelegyet végül kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó 4,9 g habszerű terméket további feldolgozás nélkül a következő hidrogénező reakciólépésben közvetlenül alkalmazzuk. Beilstein-próba halogénre: erősen pozitív. Jellegzetes IR-sávok (KBr): 3490, 1775, 1735, 1620, 1230, 1120, 1060, 1020 cm-1. b) Digitoxigenin-3-[a-L-digitoxozid-4'-acetát] 1. 235 g nedves Raney-nikkelt 3X500—500 ml vízzel mosunk, a vizes mosás után egymást követően háromszor 300 ml, 400 ml, illetve 500 ml metanollal mosunk. A Raney-nikkelt 500 ml metanollal egy lombikba töltjük, 15 percig nitrogéngázt, valamint másfél óra hosszat hidrogéngázt vezetünk rajta keresztül. Ezután a metanolt megfelelő mennyiségű metilénkloriddal cseréljük ki és ehhez további keverés közben 4,9 g nyers digitoxigenin-3-[2'-bróm-a-L-digitoxozid-4'-acetát] 500 ml metilénkloridban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3,5 óra hosszat 20—25 C°-on keverjük, miközben a reakciókeveréken lassú nitrogénáramot vezetünk keresztül. Ezután a Raney-nikkelt egy derítő szűrőrétegen leszűrjük, a derítő szűrőréteget metilénkloriddal utánamossuk és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot metilénkloriddal felvesszük és kevés A12 0 3 alkalmazásával (Woelm, semleges, II aktivitási fokozat) szűrjük. Az oldószer ledesztillállása után a kapott maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk. Ily módon 2,3 g digitoxigenin-3-[a-L-digitoxozid-4'-acetát]-hoz jutunk, amelynek olvadáspontja 215—218 C° (Kofler-pad). Jellegzetes IR-sávok: (KBr): 3500, 1780, 1750, 1735, 1620, 1235, 1100, 1045, 1025, 990 cm-1 . 2. 2,4 %a) szerint kapott nyers digitoxigenin-3-[2'-bróm-oc-L-digitqxozid-4'-acetát] 20 ml metilénkloridban és 40 ml metanolban készült oldatát 8,4 g Raney-nikkelből és 840 mg palládium-(II)-kloridból álló keverék-katalizátor 80 ml metanolban és 2 ml vízben készült szuszpenziójához adjuk, majd a reakcióelegyet katalitikusan hidrogénezzük. Ezzel egyidejűleg a reakciókeverék pH-értékét 9,24 g kristályvíztartalmú nátriumacetát 8 ml jégecetben és 46 ml metanolban készült oldatának folyamatos hozzácsepegtetésével 6,0 és 6,6 között tartjuk. Kb. 5 óra leforgása alatt a reakcióelegy 1 mólekvivalens mennyiségű hidrogént vesz fel és a hidrogénezés befejeződik. Hidrogénezés után a katalizátort kiszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, majd megszárítjuk. A szárított maradékot metilénkloridban felvéve kevés Al2O s (Woelm, semleges, II aktivitási fokozat) alkalmazásával szűrjük, az oldószer ledesztillálása után éter bepermetezésével kristályosítjuk. A fenti 1 b) pont szerinti termékkel azonos olvadáspontú és IR-spektrummal rendelkező termékhez jutunk. A hidrogénezésnél alkalmazott katalizátort a következő módon állítjuk elő: 8,4 g Raney-nikkelt 40 ml vízzel 5 percig keverünk. A vizet dekantáljuk és a maradékot végül 100 ml vízben szuszpendáljuk. A kevert szuszpenzióhoz fokozatosan 840 mg palládiumklorid 200 ml vízben és 2,0 ml koncentrált sósavban készült oldatát adjuk hozzá, mimellett a reakcióelegyet nem engedjük 3,1 pH-érték. alá 5 csökkenni. A katalizátort alaposan leszívatjuk, vízzel jól kimossuk és metanollal háromszor kikeverjük, végül dekantálással utókezelésnek vetjük alá. 10 c) Digitoxigenin-3-[a-L-digitoxozid] A 4'-acetilcsoport elszappanosítása céljából 2,2 g b) szerint előállított kristályos reakcióterméket 80 ml metanolban feloldunk és forrásponthőmérsékleten 751 mg 15 káliumhidrogénkarbonát 7,5 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 25 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, végül 20 C°-ra lehűtjük és 500 ml félig telített vizes nátriumklorid-oldatra öntve metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk 20 és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott habszerű terméket diizopropiléterrel kristályosítjuk. 1,5 g digitoxigenin-3-[a-L-digitoxozid]-hoz jutunk, amelynek olvadáspontja 179—185 C°. A nyers terméket metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 196—198 25 C° olvadáspontú termékhez jutunk (Kofler-pad). Jellegzetes IR-sávok (KBr): 3480, 1775, 1740—1750, 1730, 1620, 1100, 1050, 1025, 990 cm-1 . (a)g>°= - 51,6° (c = 0,5; metanol) UVXmax =217 mfj. (Metanol) 30 s = 16 400 A kiindulási vegyületet a következő módszerrel állítjuk elő: Digitoxigenin-3-[«-2',3'-didezoxi-A2(3 ' ) -L-ramnozid-4'-acetát] 35 1,1 g digitoxigenin 9,6 ml vízmentes tetrahidrofuránban képzett oldatához 1,8 ml diacetil-L-ramnált, valamint 0,07 ml foszforoxikloridot adunk hozzá. 5 órás 20—25 C°-on történő keverés után (a reakciókeverék 40 C° fölé történő felmelegedését a nem kívánt, nehe-40 zen leválasztható melléktermékek, valamint az azzal egybekötött hozamcsökkenés miatt kerüljük) a reakcióelegyet 50 ml vízre öntjük, amely felesleges mennyiségben nátriumhidrogénkarbonátot tartalmaz, a vizes elegyet kimerítő módon kloroformmal extraháljuk, a ki-45 vonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Kb. 2,5 g olajos maradékhoz jutunk, amely éterrel történő eldörzsölés után-fokozatosan átkristályosodik. Ezután a kristályokat leszűrjük, kevés hideg éterrel mossuk, ily módon 1,01 g 50 digitoxigenin-3-[2'-dezoxi-2',3'-anhidro-a-L-ramnozid-4'-acetát]-hoz jutunk, amelynek olvadáspontja 137— 140 C° (Kofler pad). Jellegzetes IR-sávok: 3515, 1780, 1750, 1735, 1615, 1230, 1020, 740 cm"1 (KBr-ban). UV-spektrum (metanol): Xmax = 216—217 mjjt.; 55 s = 16 600 2. példa 60 a) 19-karboximetilen-periplogenin-5ß-lakton-3-[2'-bróm-«-L-digitoxozid-4'-acetát] 1,17 g 19-karboximetilen-periplogenin-5ß-lakton-3--[2',3'-didezoxi-A2 '( 3) -a-L-ramnozid-4'-acetát]-ot 30 ml 65 dioxánban oldunk, majd 0,75 ml jégecet és 5,9 ml víz 3
