168787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolid 3-[2'-dezoxi-alfa-L-glikozidok] előállítására
7 168787 8 elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyhez ezután 315 mg N,N-dibróm-benzolszulfonamidot adunk és a képződő oldatot 3 óra hosszat 20 C°-on sötét helyen állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 120 mg nátriumhidrogénszulfitot tartalmazó 300 ml vízre öntjük. A vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A viszszamaradt 1,5 g habszerű terméket további feldolgozás nélkül a következő hidrogénező reakcióban ismét felhasználjuk. Beilstein-próba: halogénre erősen pozitív. b) 19 -karboximetilén -periplogenin -5 ß -lakton -[a -L --digitoxozid-4'-acetát] 82 g nedves Raney-nikkelt 3 X170—170 ml vízzel, végül egymást követően háromszor 100 ml, 13 ml, illetve 170, ml metanollal mossuk. Ezután a Raney-nikkelt 17Q ml metanollal lombikba visszük át. 15 percig nitrogént, valamint másfél óra hosszat hidrogént vezetünk rajta keresztül. A metanolt ezután megfelelő mennyiségű metilénkloriddal cseréljük ki és ehhez a keverékhez keverés közben 1,5 g nyers 19-karboximetilén-periplogenin-5 ß^lakton-S-^'-brom-a-L-digitoxozid^'-acetat] 170 ml metilénkloridban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 3,5 óra hosszat 20—25 C°-on keverjük, miközben lassú nitrogénáramot vezetünk rajta keresztül. Ezután a Raney-nikkelt derítőszűrőri kiszűrjük, metilénkloriddal utánamossuk, végül a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot metilénkloridban felvesszük és kevés A120 3 alkalmazásival (Woelm, semleges, II aktivitási fokozat) szűrjük. Az oldószer ledesztillálása után a kapott maradékot diizoprppiléterből kristályosítjuk. Ily módon 1,1 g 19-karboximetilén-periplogenin -5 ß -lakton -3 -[a -L -digitoxozid -4' -acetát]hoz jutunk, amelynek olvadáspontja 180—185 C° (Kofler pad). Jellegzetes IR-sáyok (KBr): 3400, 1775, 1750—1735 (széles), 1615, 1235, 1100, 1025, 985 cm-1 . UV (metanol): Xmax =215 m[x (e =23 100) c). 19-karboximetilén-periplogenin-5 ß-lakton-3-[oc-L-digitoxozid] A 4'-acetilcsoport elszappanosítása céljából 1,1 g fentiekben kapott reakcióterméket 40 ml metanolban feloldunk és forrásponthőmérsékleten 3,75 ml vízben 375 mg káliumhidrogénkarbonátot adunk hozzá. A reakciókeveréket 25 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezután 20 C°-ra lehűtjük és 250 ml félig telített vizes nátriumklorid-oldatra öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mpssuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott habszerű terméket diizopropiléterből kristályosítjuk. Ily módon 0,7 g 19--karboximetilén-periplogenin-5(J-lakton-3-[a-L-digitoxozid]-hoz jutunk, amelyet metilénklorid-éter-elegyből átkristályosítunk. Olvadáspont: 184—186 C° (Kofkapad). Jellegzetes IR-sávok (KBr): 3400, 1780, 1745, 1710, 1625, 1150, 1110, 1080, 1040, 1005, 990 cm-1 . UV: Xmax = 212—213 m[A (metanol) s=22 200 3. példa a) K-sztrofantidin-3-[2'-bróm-oc-L-digitoxozid-4'-acetát] 5 1,1 g K-sztrofantidin-3-[a-2',3'-didezoxi-A2 '< 3 ')-L-ramnozid-4'-aCetát]-ot a. 2 a) példában leírt módon reagáltatunk és további feldolgozásnak vetünk alá. A visszamaradt 1,4 g habszerű terméket továbbkezelés 10 nélkül azonnal a következő hidrogénezési reakcióban alkalmazzuk. Beilstein-próba: pozitív. 15 b) K-sztrofantidin-3-[a-L-digitoxozid-4'-acetát] 1,4 g fentiekben kapott 2',3'-brómhidrint a 2. b) példában megadott módon Raney-nikkellel kezelünk és feldolgozunk. Ily módon 1 g K-sztrofantidin-3-[a-L-20 -digitoxozid-4'-acetát]-hoz jutunk, amelynek olvadáspontja 165—169 C°. Beilstein-próba: negatív. c) K-sztrofantidin-3-[oc-L-digitoxozid] 25 1 g b) szerint kapott K-sztrofantidin-3-[a-L-digitoxozid-4'-acetát]-ot a 2 c). példában megadott módon elszappanosítunk és feldolgozunk. A diizopropiléteres permetezéssel kapott kristályos terméket metilénklorid-30 -éter-elegyből átkristályosítjuk, amikor K-sztrofantidin-3-[<x-L-digitoxozid]-hoz jutunk, amelynek olvadáspontja 162—166 C°. Jellegzetes IR-sávok (KBr): 3400 (széles), 2740, 1775, 1730, 1715, 1615, 1970, 1025, 990 cm"1 . 35 UV (CH3 OH): X max = 217 mfJ. e = 18 100 40 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű kardenolid-3-[2'-dezoxi-oc-L-glikozidok] előállítására — ahol 45 R! szubsztituens egy 3-hidroxi-kardenolid-sorbeli szteroidcsoport, R2 szubsztituens hidrogénatom vagy egy rövidszénláncú alkanoil-csoport, — azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű kardenolid-3-[2',3'-didezoxi-50 -A2 ' (3 ')-a-glikozidot] — ahol Rj és R 2 szubsztituens jelentése a fenti—egy N-bróm-savamiddal reagáltatunk, egy így kapott III általános képletű kardénolid-3-[2'-bróm-2'-dézoxi-a-L-glikozidot] — ahol R! és R2 szubsztituens jelentése a fenti — végül katalitikus úton hid-55 rogénezünk és ha az R2 szubsztituens egy rövidszénláncú alkanoil csoportot jelent, akkor ezt a csoportot kívánt esetben elszappanosítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése szívre hatásos gyógyászati készítmények előállítására, 60 azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű kardenolid-3-[2'-dezoxi-a-L-glikozid]-hoz — ahol az egyes szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerintivel megegyezik — a gyógyászati készítmények előállításánál szokásos vivőanyagot adunk és á ható-65 anyagot gyógyászati készítmény alakjában elkészítjük. 4
