168776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminosavakkal acilezett 2-amino-tiazol-származékok előállítására
9 168776 10 oldatát adagoltuk hozzá 2 óra alatt. Másnapig hűtőszekrényben tartottuk, majd 200 ml jeges vízhez öntöttük. A kristályokat leszívattuk és jeges vízzel kimostuk, végül megszárítottuk 50 C°-on. Kitermelés: 10,84 g (66,9%), op.: 264—266 C°. További tisztítás nélkül használtuk fel. B) 2-ciklopropilamino-acetamido-4- (3'-piridil) -5-metil-tiazol-dihidroklorid (30) előállítása 10,8 g 2-klóracetamido-4-(3'-piridiI)-5-metil-tiazol 25 ml vízmentes dimetilformamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 10 ml ciklopropilamint adagoltunk. Enyhe melegedés közben oldat keletkezett. 4 órán át kevertük, majd 150 ml hideg vízzel elegyítettük. A termék kezdetben olajos formában vált ki, később kristályos lett. Szívatással szűrtük, a szűrőn vízzel mostuk és 50 Cc -on megszárítottuk. Kitermelés: 10,2 g (87,6%), op.: 128—134 C°. Az így kapott 2-cikIopropilamino-4-(3'-piridil)-5-metil-tiazolt metanolban sósavas sóvá alakítottuk. Kitermelés: 11,14 g (76,5%), op.: 224—228 C°. 75%-os vizes metanolból átkristályosítva az op. 235— 238 C°-ra emelkedett. 31. példa 2-(2'-hidroxietil-amino-acetamido)-4-(3"-piridil)-5--metil-tiazol (31) előállítása 8,0 g 2-kIóracetamido-4-(3'-piridil)-5-metil)-tiazolt 20 ml vízmentes dimetilformamidban 12 ml etanolaminnal reagáltattunk szobahőmérsékleten 1 órán keresztül. A kapott oldatot jeges vízzel elegyítettük és másnapig hűtőszekrényben tartottuk. Szívatással szűrtük, vízzel mostuk és 50 C°-on szárítottuk. Kitermelés: 5,2 g (59,5%), op.: 176—179 C°. Etanolból átkristályosítva az op. 178—180 C°-ra emelkedett. 32. példa 2-ciklopropilamino-acetamido-4-(4'-piridil)-tiazol-dihidroklorid (32) előállítása A) 2-klóracetamido-4-(4'-piridil)-tiazol előállítása Mindenben a 29. példa A) alpontjában leírtak szerint jártunk el, de kiindulási anyagként 2-amino-4-(4'-piridiI)-tiazolt használtunk (J. Heterocyclic Chem. 7, 1135, 1970). Kitermelés: 22,7 g (52,4%), op.: 284—287 C°. További tisztítás nélkül használtuk fel. 33. példa 2-(alfa-ciklopropilamino-propionilamido)-4-(3'-piridil)-tiazol előállítása 5 A) 2- (alfa-klór-propionilamido) -4- (3'-piridil) -tiazol előállítása 28,8 g 2-amino-4-(3'-piridiI)-tiazolt 100 ml vízmentes dimetilformamid és 14,5 ml vízmentes piridin elegyé-10 ben szuszpendálunk, és keverés közben hozzácsepegtetjük 23 g alfa-klór-propionilklorid 96 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát. Az elegy belső hőmérsékletét jeges hűtéssel 0 1-3 C° között tartjuk. A savklorid beadagolása után az elegyet még 2 órán át 15 keverjük a fenti hőmérsékleten, éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, majd másnap keverés közben 400 ml jeges vízhez öntjük. A csapadékot szívatással szűrjük, és jeges vízzel piridinmentesre mossuk. Hozam: 40 g (91%) op.: 258—263 C°. További tisztítás nélkül használjuk 20 fel. B) 2- (alfa-ciklopropilamino-propionilamido)-4-(3'-piridil) -tiazol előállítása 25 17,5 g 2-(alfa-klór-propionilamido)-4-(3'-piridil)-tiazolt 60 ml vízmentes dimetilformamid és 15 ml ciklopropilamin elegyével kevertetünk 96 órán keresztül, szobahőmérsékleten. A csapadékot szűrjük, a szűrőn + 5 C°-os izopropanollal, majd éterrel mossuk. Ho-30 zam: 19,0 g (97%), op.: 170—174 C°. Izopropanolból átkristályosítva az anyag mennyisége 12,4 g (65%), op.: 177—180 C°. 35 34. példa 2-(N,N-dietilaminoacetamido)-4-(3'-piridil)-tiazoI előállítása 40 7,1 g 2-amino-4-(3'-piridil)-tiazoIt 20 ml vízmentes dimetilformamid és 8 ml vízmentes piridin elegyében szuszpendálunk, majd jeges-vizes hűtés közben hozzácsepegtetjük 9,8 g N,N-dietilamino-acetilklorid-hidroklorid (Beilstein 4, III. 1135) 20 ml vízmentes dimetil-45 formamiddal készített oldatát. Az elegy belső hőmérsékletét 0 h 5 C° között tartjuk. A becsepegés befejezése után még 3 órán át keverjük az elegyet 0 1- 5 C° között, és másnapig hűtőszekrényben tartjuk. Másnap az elegyet 200 ml jeges vízhez öntjük, a kivált szilárd 50 anyagot nuccsoljuk, megszárítjuk 60 Cc -on, majd etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 7,06 g (63%), op.: 179—182 C°. B) 2-ciklopropilamino-acetamido-4- (4'-piridil) -tiazol -dihidroklorid (32) előállítása 55 35. példa 17,1 g 2-klóracetamido-4-(4'-piridil)-tiazolt 70 ml vízmentes dimetilformamidban 20 ml ciklopropilaminnal elegyítettünk. Szobahőmérsékleten 3 órán át kevertük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláltuk az amin fölöslegét. A maradékhoz sósavas izopropanolt adva a termék dihidrokloridját különítettük el. Kitermelés 17,6 g (72,7%), op.: 242—246 C°. 90%-os vizes metanol és aceton elegyéből átkristályosítva az op.: 263—267 C°ra emelkedett. Gyógyszerkompozíció I. Összetétel: a) A tabletta belső fázisában: 60 2-cikIopropilamino-acetamido-4-(3'-piridil)-5-metil-tiazol-dihidroklorid 0,050 g burgonyakeményítő 0,050 g 10%-os burgonyakeményítő-65 csiriz (szárazanyagra számolva) 0,005 g 5
