168771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-helyettesített acetamido) -3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
15 168771 16 tatos oldathoz adjuk, vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A sárga olajos maradék diizopropiléterrel és etilacetáttal történő kezelése után 1,0 g 7-(cisz-sztiril-tio-acetamido)-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 142—146 C° (bomlás). V) Az 1A—ÍM vagy ÍO—1U példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 1) 7-metiltioacetamido-3-(2-hidroxietil)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, op.: 134—138 C°. 2) 7-alliltioacetamido-3-(2-hidroxietil)-tiometiI-3-cefém-4-karbonsav, higroszkópos por. IR-spektrum (nujol) 3350, 1780, 1720, 1665, 1525 cm"1 . W) 10 g 2-metiltio-2-fenil-ecetsav, 100 ml metilénklorid és 5 ml ecetsav oldatához 0 C°-on 6,5 mg nátriumwolframátot és 6 ml hidrogénperoxidot adunk. A kapott elegyet keverés közben a kiindulási anyagok eltűnéséig 3 C°-on tartjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk és a metilkloridot ledesztilláljuk. A maradékot erősen megsavanyítjuk, majd nátriumkloridot adunk hozzá, és etilacetáttal 4-szer extraháljuk. Az extraktot magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metilénkloridból átkristályosítjuk. 7 g 2-metánszulfinil-2-fenil-ecetsavat kapunk. Op.: 123— 126 C°. 198 mg ily módon kapott 2-metánszulfinil-2-feniI-ecetsavat és 100 mg trietilamint 5 ml metilénkloridban oldunk. Az oldatot 10 perc alatt 136 mg klórhangyasavizobutilészter és 5 ml metilénklorid —65 C° és —60 C° közötti hőmérsékletre hűtött oldatához adjuk. A kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd 344 mg 7-amino-3-(5-metil-l ,3,4-}iadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4 karbonsav, két mólekvivalens bisz-trimetil-szililacetamid és 5 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük hozzá —65 C° és —60 C° közötti hőmérsékleten. Az elegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, a vizes fázist választó-tölcsérben eltávolítjuk és etilacetáttal több részletben extraháljuk, miközben 10%-os sósavval semlegesítjük. Az extraktot magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éter hozzáadásával porrá alakítjuk. A porszerű terméket szűrjük és szárítjuk. 110 mg 7-(2-metánszulfiniI-2-fenil-acetamido)-3--(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 110—130 C°. [IR spektrum (nujol) 3300, 1785, 1715, 1680 cm-1, NMR spektrum (D20 + NaHC0 3 , 8) 2,51 (sz, 3H), 2,72 (sz, 3H), 3,75, 342 (AB—q, 2H, J=17Hz), 4,00 (d, IH, J =13Hz), 4,50 (d, IH, J =13Hz), 5,10 (d, IH, J =4,5Hz), 5,68 (d, IH, J =4,5Hz)]. X) Az 1 A—ÍM, 1 O — 113, vagy 1W példában ismertetett eljárással analóg módon 7-amino-3-(5-metil-l,3,4--tiadiázol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav és metánszulfinilecetsav reakciójával 7-metánszulfJnilacetamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat állítunk elő. Op.: 117—119 C° (bomlás). 2. példa A) 3,18 g metiltioecetsavat 3,4 g trietilaminban oldunk és az oldathoz —10 C° és —15 C° közötti hőmérsékleten 4,22 g benzoil-kloridot adunk. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük. 5,45 g 7-amino-cefaIosporánsavat 2,42 g trietilamin, 10 ml aceton és 10 ml víz elegyében oldunk és az elegyet—5 C° és —10 C° közötti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez —5 C° és —10 C° közötti hőmérsékleten a fentiek szerint előállított ol-5 datot csepegtetjük, miközben az elegy pH-ját trietilaminnal 7,5 és 8 közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet benzollal mossuk. A vizes oldatot pH-4-re állítjuk be, a kiváló csapadékot szűrjük, a szűrletet éterrel 3-szor mossuk, pH = 1 értékre állítjuk be, majd etilacetáttal 3-szor 10 extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az etilacetátot vákuumban Ifedesztilláljuk. A fehér porszerű maradékot etilacetáttal és éterrel mossuk. 3,4 g 7-metiltioacetamido-cefaIosporánsavat kapunk, op.: 164 C° (bomlás). 15 720 mg ily módon kapott 7-metiltioacetamido-cefalosporánsavat és 340 mg nátriumhidrogénkarbonátot 30 ml foszfát-pufferben (pH =5,2) oldunk. Az oldathoz 330 mg 4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-tiolt adunk és az elegyet 4,5 órán át 60—65 C°-on keverjük. A reakció-20 elegyet lehűtjük, 10%-os sósavval pH =1—2 értékre állítjuk be, etilacetáttal mossuk, majd liofilizáljuk. A maradékhoz 70 ml acetont adunk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletből az acetont ledesztilláljuk, a maradékot kevés acetonnal, majd kevés vízzel mossuk. 25 260 mg 7-metiltio-acetamido-3-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 154—159 C° (bomlás). LR. Nujol cm-1 : 1765, 1700 (váll), 30 T max 1650 N.M.R. 8 (D2 0 +NaHCO s ) ppm: 2,17 (3H,sz), 3,33 (2H, sz), 3,38 (IH, d,J =17Hz), 3,70 (3H, sz), 3,77 (IH, d,J =13Hz), 35 3,86 (lH,d,J = 17Hz), 4,30 (IH, d,J = 13Hz), 5,08 (lH.d.J =4,5Hz), 5,58(lH,d,J =4,5Hz). 8,50 (IH sz). B) 15 g kálium-3-(l-hidroxiacetiI)-ditiokarbamátot 10 perc alatt 0—5 C°-on 20 ml kénsav és 100 ml etilacetát 40 elegyéhez adunk, majd a kapott elegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 11 etilacetátba öntjük, az elegyet telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 3,7 g 5-hidroximetiI-45 -l,3,4-tiadiazol-2-tioIt kapunk, op.: 120—125 Cc . 7,9 g izobutirilkloridot keverés közben 0—5 C°-on 30 perc alatt 5,0 g 5-hidroximetil-l,3,4-tiadiazoI-2-tiol és 50 ml piridin oldatához adunk. A képződő oldatot a fenti hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmér-50 sékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, majd 50 C°-os vízfürdőn vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz 100 ml hideg vizet adunk, majd szobahőmérsékleten keverés közben óvatosan 9,3 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá. A reakció-55 elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd éterrel mossuk, 10%-os sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 7,7 g olajos maradékot kapunk, melyet 100 g szilikagélen kromatografálunk, 60 előhívó szerként 7: 3 arányú benzol-kloroform elegyet alkalmazunk. 4,0 g tiszta 5-izobutiriIoximetil-l,3,4-tiadiazol-2-tiolt kapunk. [NMR spektrum (CCI4, 8)1,23 (6H,d,J =7Hz), 2,54(lH,q,J =7Hz), 5,l(2H,sz)]. 2,50 g 5-izobutiriImetil-l,3,4-tiadiazol-2-tiol és 5 ml 65 aceton oldatát 3,60 g, a 2A) példa szerint előállított 8
