168771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-helyettesített acetamido) -3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
17 168771 18 7-metiltio-acetamido-cefalosporánsav, 1,68 g nátriumhidrogénkarbonát és 75 ml foszfát-puffer (pH =6,4) oldatához adunk, a reakcióelegyet 7 órán át 65 C°-on keverjük, majd lehűtjük és etilacetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját híg sósavval 2-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 4,0 g olajos 7-metiltioacetamido-3-(5-izobutiriIoximetil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometiI-3-cefém-4-karbonsavat kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként 20: 20: 1 arányú etilacetát-kloroform-ecetsav-elegyet alkalmazunk és az eluátumot 50 ml-es frakciókra választjuk szét. A 6—10. frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot 8 ml metanolban oldjuk, az oldathoz hűtés közben 16 ml nátrium-a-etil-hexanoát oldatot adunk és állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, hideg metanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. 1,81 g 7-metiItio-acetamido-3-(5-izobutiriloxi-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavnátriumsót kapunk. Op.: 200,5—202 C° (bomlás). C) A 2A vagy 2B példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 1. 7-metiltioacetamido-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, op.: 128—131 C° (bomlás). 2. 7-metiltioacetamido-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iI)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, op.: 81—84 C°. 3.7-metiItioacetamido-3-(5-metiI-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, op.: 167—168 C° (bomlás). 4. 7-metiltioacetamido-3-(3-metiI-1,2,4-tiadiazol-5--il)-tiometiI-3-cefém-4-karbonsav op.: 179—180 C° (bomlás). 5. 7-mezilacetamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, op.: 155—161 C°. 6. 7-alliItioacetamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, op.: 156—158 C° (bomlás). 7. 7-alliltioacetamido-3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, op.: 114—115 C°. 8. 7-(2-propiniltioacetamido)-3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, op.: 127—129 C°. 9. 7-(2-alIiltio-2-feniIacetamido)-3-(5-metiI-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometü-3-cefém-4-karbonsav, op.: 89—94 C° (bomlás). 10. 7-izopropiltioacetamido-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ií)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, op.: 156— 157 C°. 11. 7-tercier-butiltioamidotioacetamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, op.: 154—155 C° (bomlás). 12. 7-(2-metiltio-2-metilacetamido)-3-(5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, op.: 171— 172 C°. 13. 7-metiltioacetamido-3-(5-palmitoiloximetil-l ,3,4--tiadiazol-2-iI)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (por) és nátriumsója (op.: 145—150C°). D) 6,88 g, az 2A példa szerint előállított 7-(2-metiltioacetamido)-cefalosporánsavat 1,68 g nátriumhidrogénkarbonát és 20 ml víz oldatában oldunk. Az oldathoz 12 ml foszfát-puffért (pH =6,86) és 4,68 g 2-merkapto-etanolt adunk keverés közben és az elegyet 4 órán át 60 C°-on keverjük, miközben a píj-t 6,5 és 6,8 között tartjuk. A reakcióelegy pH-ját lehűlés után 8—9-re állítjuk be és etilacetáttal mossuk. A vizes oldat pH-ját 2-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,2 g 7-(2-metiltioacetamido>3-(2-hidroxietiI)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 134— 138 C°. I.R. spektrum: Nujol v cm-1 : 3310, 1775, 1655, 1530 max E) 7,73 g 7-(2-alliltioacetamido)-cefalosporánsavat 1,68 g nátriumhidrogénkarbonát és 20 ml víz oldatában oldunk. Az oldathoz 6,2 g 2 merkapto-etanolt, 120 ml foszfát-puffert (pH =6,8) és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk és az elegyet 60 C°-on 2 órán át keverjük, miközben a pH-t 6,4 és 6,5 között tartjuk. A reakcióelegy pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re állítjuk be és etilacetáttal mossuk. A vizes réteghez etilacetátot adunk és az elegy pH-ját sósavval 4—5-re állítjuk be. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. Higroszkópos por alakjában 4,2 g 7-(2-alliItioacetamido)-3-(2-hidroxietil)-tiometiI-3--cefém-4-karbonsavat kapunk. I.R. spektrum: Nujol v cm-1 : 3350, 1780, 1720, 1665, 1525 max F) 2-metánszulfinil-2-fenil-ecetsavból és klórhangyasav-izobutilészterből metilénkloridban —78 C°-on az 1W példában ismertetett eljárás szerint vegyes anhidridet készítünk, melyet égy részletben 7-amino-cefalosporánsav —78 C°-ra hűtött metilén-kloridos oldatához adunk trimetilszililáeetamid jelenlétében. A képződő 7-(2-metánszulfinil-2-feniIacetamido)-cefaIosporánsavat a 2A és 2B példában ismertetett eljárással analóg módon 5-metiI-l,3,4-tiadiazol-2-tiolIal reagáltatjuk. A kapott 7-(2-metánszulfinil-2-fenil-acetamido)-3-(5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-iI)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav 110—130 C°-on olvad. [IR spektrum (nujol) 3300, 1785, 1715, 1680 cm-1, NMR spektrum (D20+NaHC0 3 , S), 2,51 (sz, 3H), 2,72 (sz, 3H), 3,75, 3,42 (AB—q, 2H, J =17Hz), 4,00 (d, IH, J=13Hz), 4,50 (d, IH, J=13Hz), 5,10 (d, IH, J =4,5Hz), 5,68 (d, IH, J =4,5Hz)]. G) Metánszulfinilecetsavból és klórhangyasav-izobutilészterből metilénkloridban —78 Cc -on vegyes anhidridet készítünk, melyet egy részletben 7-amino-cefaIosporánsav metilénkloriddal képezett —78 C°-ra hűtött oldatához adunk timetilszililacetamid jelenlétében. A képződő 7-metánszulfiniIacetamido-cefalosporánsavat a 2A és 2B példában ismertetett eljárással analóg módon 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-tiollal reagáltatjuk. A kapott 7-metánszulfinilacetamido-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav 117—119 C°-on olvad (bomlás). 3. példa A) 9,25 g palmitoilkloridnak 25 ml vízmentes metilénkloriddal képezett oldatát jéghűtés közben 5 g 7-metiltioacetamido-3-(5-hidroximetil-l,3,4-tiadiazoI-2-iI)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavnak 50 ml vízmentes piridin-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
