168771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-helyettesített acetamido) -3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
168771 vagy szerves bázisokkal (pl. trimetilamin, trietilamin, diciklohexilamin) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk szerinti eljárással a következőképpen állíthatjuk elő. Eljárásunk egyik változatát az A-reakciósémán tüntetjük fel (a képletekben Ru R 2 , R 3 és X jelentése a fent megadott). Az eljárás során valamely (II) általános képletű 7-amino-3-heIyettesített-3-cefém-4-karbonsavat vagy a karboxil-csoporton képezett származékát vagy sóját valamely (III) általános képletű a-helyettesített ecetsavval vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyület karboxil-csoporton képezett származékai az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban felsorolt csoportok lehetnek. A (III) általános képletű vegyületeknek a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékai pl. savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktivált észterek, előnyösen savkloridok, savamidok, vegyes savanhidridek (pl. dialkilfoszforsavakkal, fenilfoszforsavval, difenilfoszforsavval, dibenzilfoszforsavval, halogénezett foszforsavakkal, dialkilfoszforsavakkal, kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, alkilszénsavakkal, olifás karbonsavakkal mint pl. pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-vajsavval, vagy triklórecetsavval; aromás karbonsavakkal pl. benzoesavval képezett vegyes savanhidridek) szimmetrikus savanhidridek, savamidok (pl. imidazollal, 4-heIyettesített imidazolokkal, dimetilpirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett savamidok), vagy észterek (pl. cianometil-, metoximetil-, vinil-, propargil-, p-nitrofenil-, 2,4-dinitrofeniI-, triklórfenil-, pentaklórfenil-, metánszulfonilfenil-, fenilazofenil-, feniltio-, p-nitrofeniltio-, p-krezil-tio-, karboximetiltio-, piranil-, piridil-, piperidil-, 8-kinolil-tio-észterek vagy N,N-dimetilhidroxil-aminnal, 1 -hidroxi-2( 1 H)-piridonnal, N-hidroxiszukcinimiddel vagy N-hidroxiftálimiddel képezett észterek stb.) lehetnek. A megfelelő reakcióképes származékot a felhasznált (III) általános képletű «-helyettesített ecetsavtól függően gyakorlati megfontolások alapján választhatjuk meg. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet valamely szilil-vegyülettel (pl. klórtrimetilszilánnal vagy bisz-trimetilszililacetamiddal) történő reagáltatással az amino és karboxil-csoporton képezett szililszármazékká alakítjuk, majd e terméket a (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatással a kívánt (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ez az eljárás is találmányunk körébe tartozik. A (II) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett származékait a reakció során a szabad karboxil-csoporttá alakíthatjuk; ez az eljárás-változat is találmányunk tárgyát képezi. A reakciót általában oldószerben (pl. aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metilénklorid, etilénklorid, tetrahidrofurán, etilacetát, dimetilformamid, piridin vagy bármely más iners szerves oldószer) végezhetjük el. A hidrofil oldószereknek vízzel képezett elegyeit is alkalmazhatjuk. Amennyiben a (III) általános képletű helyettesített ecetsavakat a szabad sav vagy sói alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében végezhetjük ei. E célra pl. az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk : N,N'-diciklohexiI-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'--(4-dietilamino-ciklohexil)-karbodiimid, N,N'-dietil-karbodiimid, N,N'-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N'-(3-dimetil-aminopropiI)-karbodiimid, N,N'-karbonil-di-(2-metü-imidazol), pentametilén-ketén-N-ciklohe-5 xil-imin, difeniketén-N-ciklohexil-imin, alkoxiacetilén-, 1-alkoxi-l-klóretilén, trialkilfoszfit, etilpolifoszfát, izopropilpolifoszfát, foszforoxiklorid, foszfortriklorid, tionilklorid, oxalilklorid, trifenilfoszfin, 2-etiI-7-hidroxi-benzizoxazolium-só, 2-etil-5-(m-szulfofenil)-izoxazoli-10 um-hidroxid belső intramolekuláris só, (klórmetilén-dimetilammóniumsó stb.). A (II) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett sói pl. alkálifémsók (pl. nátriumvagy káliumsók), alkáliföldfémsók (pl. kalcium- vagy 15 magnéziumsók), szerves bázisokkal (pl. trimetilaminnal, diciklohexilaminnal stb.) képezett sók lehetnek. Az amino-csoporton képezett sók savakkal (pl. sósav, kénsav, ecetsav, borkősav, maleinsav, benzolszulfonsav, vagy toluolszulfonsav) képezett sók lehetnek. A (III) 20 általános képletű vegyületek sói pl. alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfémsók (pl. kalcium- vagy magnéziumsók) vagy szerves bázisokkal (pl. trimetilamin, diciklohexilamin) képezett sók lehetnek. A reakciót továbbá bázis (pl. alkálifémhidrogénkar-25 bonátok, trialkilaminok, N,N-dialkiI-benzilaminok, piridin stb.) jelenlétében is elvégezhetjük. Amennyiben a bázis vagy a kondenzálószer folyékony halmazállapotú, oldószerként is felhasználható. A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szoba-30 hőmérsékleten vagy hűtés közben dolgozhatunk. A reakcióterméket szokásos módszerekkel izolálhatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok és az (I) általános képletű végtermékek viszonylag instabil anyagok és a reakció során könnyen elbomolhatnak. A reak-35 ciót és a végtermék izolálását ezért enyhe körülmények között célszerű elvégezni. Eljárásunk másik változata szerint a reakciót a B-reakciósémán feltüntetett módon végezhetjük el. A képletekben R2 , R 3 és X jelentése a fent megadott; Rj' jelen-40 tése hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkiItio- vagy heterociklikus-tio-csoport mely adott esetben kis szénatomszámú alkil- vagy alkanoiloxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttal helyettesítve lehet; Yjelentése azido- vagy kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport. 45 A reakció során a (IV) általános képletű vegyületet vagy a karboxil-csoporton képezett származékát vagy sóját egy (V) általános képletű tiollal vagy alkálifémsójával reagáltatjuk. A kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoportok előnyö-50 sen 1—6 szénatomot tartalmazhatnak (pl. formiloxi-, acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, pentanoiloxi-csoport stb.). E csoportok előnyösen 1—4, különösen előnyösen 2—3 szénatomot tartalmazhatnak. A hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-tio-, heterociklikus-tio-csoportok és a 55 (IV) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett származékait az (I) általános képlettel kapcsolatban, míg a (IV) általános képletű vegyületek sói a (III) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban közölteknek felelnek meg. 60 Az alkálifémsók előnyösen nátrium- vagy káliumsók lehetnek. A (IV) általános képletű vegyületeknek a karboxilcsoporton képezett származékait a reakció során a szabad savvá alakíthatjuk és találmányunk ezt az eljárást is 65 felöleli. 3
