168771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-helyettesített acetamido) -3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
168771 Az eljárást oldószerben (pl. víz, aceton, kloroform, nitrobenzol, dimetilformamid, metanol, etanol, éter, tetrahidrofurán, dimetilszulfoxid vagy bármely más iners oldószer, előnyösen erősen poláros oldószer) végezhetjük el. A hidrofil oldószereket vízzel képezett ele- 5 gyeik alakjában is felhasználhatjuk. A reakciót előnyösen semleges vagy ahhoz közeli pH-értéken végezhetjük el. Amennyiben szabad (IV) általános képletű vegyületet és (V) általános képletű tiolt alkalmazunk, a reakciót előnyösen valamely bázis (pl. alkálifémhidroxidok, 10 alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok, trialkilaminok stb.) jelenlétében végezhetjük el. A reakció hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk. A reakcióterméket a reakcióelegyből szoká- 15 sos módszerekkel izolálhatjuk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok és az (I') általános képletű végtermékek viszonylag instabil anyagok és a reakció során könnyen elbomolhatnak, ezért a reakciót és a termék izolálását enyhe körűimé- 20 nyék között célszerű elvégezni. Néhány (I) általános képletű vegyületet a—reakciósémán feltüntetett eljárással is előállíthatunk. A képletekben R4 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport; A jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport; Z jelentése 25 tiadiazol-diil-csoport és R5 jelentése alkanoil-csoport. A reakció során egy (VI) általános képletű vegyületet vagy a karboxil-csoporton képezett származékát vagy sóját valamely (VII) általános képletű karbonsavval, a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származéka- 30 val vagy sójával reagáltatunk. A kis szénatomszámú alkil-csoport, a (VI) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett származékai és a (VII) általános képletű vegyületeknek 35 a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékai a fentiekben közölt definícióknak felelnek meg. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek sóival kapcsolatban a (III) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban közöltek érvényesek. 40 A kis szénatomszámú alkilén-csoportok 1—4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metilén-, etilén-, propilén-, izopropilén-, butiléncsoport stb.). Az alkanoil-csoportok 1—18, előnyösen 4—16 szénatomot tartalmazhatnak (pl. formil-, acetil-, propionil-, 45 butiril-, izobutiril-, valeril-, hexanoil-, pivaloil-, lauroil-, palmitoil-, sztearoil-csoport stb.). A reakció során a (VI) általános képletű vegyületet előnyösen előbb valamely szilil-vegyülettel (pl. klórtrimetilszilánnal vagy bisz-trimetilszililacetamiddal) reagáltatjuk, majd a kapott, a karboxil-csoporton képezett szilil-származékot a (VII) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba. Az eljárás során a kívánt (I") általános képletű vegyülethez jutunk. Ez a változat is találmányunk oltalmi körébe tartozik. A (VI) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett származékait a reakció során a szabad savvá alakíthatjuk, ez a reakció is találmányunk tárgyát képezi. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezhetjük el. Az eljárásnál a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójának részletes tárgyalása során említett oldószereket, kondenzálószereket és bázisokat alkalmazhatjuk. A (I), (I') és (I") általános képletű szabad savakat önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek erős antibakteriális hatással rendelkeznek és számos mikroorganizmus (beleértve Gram-pozotív és Gram-negatív baktériumokat) növekedését gátolják. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászati szempontból alkalmas szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket orális, parenterális vagy külsődleges alkalmazásra alkalmas formában készíthetjük ki. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kenőcs vagy kúp) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények kívánt esetben segédanyagokat (pl. stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy más szokásos adalékanyagokat) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények adagolása több tényezőtől, így a beteg állapotától és korától függ. Az egyszeri hatóanyagdózis általában kb. 100 mg, 250 mg ill. 500 mg, mely a baktériumos fertőzések által előidézett betegségek ellen általában hatásos. Általában kb. 10— 1000 mg hatóanyagot vihetünk be a beteg szervezetébe. Az alkalmazott dózisok azonban az adott eset követelményeitől függően a fenti értékeknél nagyobbak vagy kisebbek is lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását a következő táblázatban foglaljuk össze: Minimális gátlási koncentrác ó ((ig/ml) Példa száma 1(A) 1(B) 1(C) 1(F) HG) 1(H) (ii) I(U) KN)-(l) KV)-(2) Mikroorganizmus Staphylococcus aureus 206 Staphylococcus aureus 213 Staphylococcus aureus 226 Staphylococcus aureus 277 0,39 0,39 0,39 1,56 0,78 0,78 0,78 0,78 0,39 0,78 0,39 0,39 0,20 0,39 0,39 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,10 0,20 0,39 0,39 0,39 0,20 0,39 0,78 0,39 1,56 0,78 0,78 0,78 3,13 0,78 0,78 0,78 6,25 Az in vitro antibakteriális hatást kétszeres agar-lemez hígításos módszerrel a következőképpen határozzuk meg: A teszt-mikroorganizmus triptikáz-szója táptalajon képezett 12 órás tenyészetéből (108 sejt/ml) egy kacsnyi mennyiséget különböző antibiotikum koncentrációjú szívinfúziós agáron (HI-agar) szélesztünk és a minimális gátlási koncentrációt mcg/ml-ben fejezzük ki 37 Cc -on történő 20 órás inkubálás után. 4
