168764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino- 7alfa-metoxi-3-cefém-észterek előállítására
15 168764 16 Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (CDCI3 ), 8: 3,5 (s, 1H, C,-amid), 4,97 (s, 1H, C6 —H), 5,63 (d, 2H, C3 -metilén), 6,19 (s, 3H, tetrazol-1-metil) és 6,43 (s, 3H, C7 -metoxi). 8. példa A 7 ß-amino-7oc-metoxi-3-(l-metiltetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetil -észter előállítása A 7. példában megadott eljárással előállított termék 1.05 g-ját (1,5 mM) 15 ml acetonitril és 60 ml metanol elegyében oldjuk. Jégfürdőben lehűtjük az oldatot és keverés közben, kétszer 4,5 ml-es adagban, 10 perc alatt, 1,74 g (10 mM), 10 ml dibázikus foszfát-pufferban oldott nátrium-ditionátot (Na2 S 2 O e ) adunk hozzá. Ezután 200 ml, 50 ml etilacetátból és 150 ml híg dibázikus foszfát-pufferból készült elegyhez öntjük az elegyet. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist és magnéziumszulfáttal vízmentesítjük. A száraz extraktumot desztillálva desztillációs maradékként megkapjuk a redukált terméket. 30 ml metilénkloridban oldjuk az előállított redukált terméket, míg 2 g szilikagélt szuszpendálunk az oldatban. 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük a szuszpenziót, majd szűrjük. Még a szűrőn metilénkloriddal mossuk a szilikagélt, a szűrletet desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékként 310 mg 7ß-amino-7ce-metoxi-3-(l-metütetrazoI-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetil-észtert kapunk. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (CDC13 ), 8: 5,17 (s, 1H, C6 —hidrogén), 5,62 (d, 2H, C3 -metiléncsoport), 6,19 (s, 3H, tetrazol-l-metil-csoport) és 6,46 (s, 3H, C7 -metoxi-csoport). 9. példa A 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-7oc-metoxi-3-karbamoiloxi-metil-3-cefém-4-karbonsav-difeniImetiI-észter előállítása 250 ml vízmentes, nitrogénatmoszféra alatt tartott tetrahidrofuránhoz keverés közben 19 ml 1,85 n dietiléteres metil-lítium oldatot adunk. Ezután lassan 40 ml vízmentes metanolt adunk az oldathoz, 10 percen át keverjük, majd szárazjég-aceton fürdőben lehűtjük. Ezután 6,18 g (10 mM), 80 ml tetrahidrofuránban oldott 7ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-3-karbamoiIoxi-metiI-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetiI-észtert adunk a hideg elegyhez, majd 2 percen át keverjük, amiután 2 ml terc-butil-hipokloritot adunk hozzá. 20 percen át keverjük a hideg reakcióelegyet, majd 40 ml, 2 ml trimetil-foszfitot tartalmazó jégecetet adunk hozzá. Szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni a reakcióelegyet, majd desztilláljuk, a desztillációs maradékot pedig diklórmetánban oldjuk. Telített vizes nátriumklorid és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk az oldatot, majd vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a vízmentes oldatot, amikor desztillációs maradékként 6.6 g terméket kapunk. Az előállított reakciókeveréket 100 ml, 4% etilacetátot tartalmazó benzolban oldjuk, az oldatot 300 g, 15% vizet tartalmazó és az oszlopba benzolos szuszpenzióként adagolt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást benzollal végezzük, amely az alábbiakban megadottak szerint, növekvő mennyiségben etilacetátot 5 tartalmaz: Az eluátum térfogata (1) A benzol etilacetát-tartalma (v:v) 1 4 10 1 8 2 12 2 16 1 20 15 250 ml térfogatú frakciókat szedünk, kis részüket desztilláljuk, a desztillációs maradékot pedig mágneses magrezonancia spektroszkópiával vizsgáljuk. A 19.—26. frakciókat egyesítjük és desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékként 2,1 g 7 ß-(p-nitrobenziloxi-20 -karbamido)-7«-metoxi-3-karbamoiloxi-metil-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetil-észtert kapunk. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (CDC13 ), 8: 4,94 (s, 1H, C6 H), 25 6,24 (s, 3H, C7 -metoxi-csoport) és 6,34—6,66 (m, 2H, C2 -hidrogén). 10. példa 30 7ß-amino-7oc-metoxi-3-karbamoiloxi-metil-3-cefem-4--karbonsav-difenilmetil-észter előállítása A 9. példában megadott eljárással előállított termék 2,1 g-ját metanol és tetrahidrofurán 1: 1 térfogatarányú 35 elegyének 100 ml-ében oldjuk, az oldathoz 2,1 g, metanol és tetrahidrofurán elegyének 100 ml-ében szuszpendált 5% palládiumot tartalmazó szénporos katalizátorkészítményt adunk. 3,5 órán át, szobahőmérsékleten, egy atmoszféra nyomású hidrogén alatt keverjük a reak-40 cióelegyet. Amikor a hidrogénfelvétel megszűnik, szűrjük a szuszpenziót, a szűrletet desztilláljuk, amikor 1,94 g súlyú redukált köztes terméket kapunk. 60 ml diklórmetánban oldjuk az intermediert, az oldathoz 5 g szilikagélt (Merck Chromatorgraphy Grade) 45 adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a szuszpenziót, majd szűrjük, a szűrletet desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 810 mg 7 ß-amino-7a-metoxi-3-karbamoiloxi-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetil-észtert kapunk. 50 Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (CDC13), 8: 4,13 (széles s, 2H, karbamoil-NH), 5,06 (s, 1H, C6 H), 6,50 (s, 3H, C7 -metoxi-csoport) és 55 7,19 (széles s, 2H, H2 N—C—OCH 3 ). Szabadalmi igénypontok: 60 1. Eljárás az I általános képletű 7 ß-amino-7oc-metoxi-3-cefém-észterek előállítására, ahol az I általános képletben Z hidrogénatom, 2—4 szénatomos alkanoiloxi-, karbamoiloxi- vagy 1—4 szénatomos alkil-tetrazoliltio-cso-65 port, 8
