168764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino- 7alfa-metoxi-3-cefém-észterek előállítására

13 168764 14 hozzá. "Desztilláljuk a reakcióelegyet, a száraz desztillációs maradékot metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Vízmentesítjük a mosott extraktumot, majd desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékként 5,59 g 7 ß-(p-nitrobenziIoxi-karbamido)-7oc-metoxi-dezacetoxi-cefaIosporánsav-2,2,2--triklóretil-észtert kapunk. 4. példa 15 ml tetrahidrofuránban 1,08 g 7 ß-(p-nitrobenziIoxi-karbamido)-7a-metoxi-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretiI-észtert oldunk, majd 10 ml, 750 mg, 45 percen át hidrogénnel előredukáít, 5% palládium --szénporos katalizátorkészítményt tartalmazó tetrahidrofuránhoz adjuk az oldatot. 20 percen át egy atmoszféra nyomású hidrogén alatt keverjük a reakcióelegyet, majd szűréssel elkülönítjük a katalizátort. Desztilláljuk a szűrletet, amikor sárga színű, habos desztillációs maradékként 0,98 g redukált terméket kapunk. Kloroformban oldjuk a redukált terméket, és preparatív szilikagél vékonyrétegen kromatografáljuk. Az eluálást benzol és metanol 6: 1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kromatogramon egy erősen és ez előtt két gyengébben látszó folt látszik. A sötétebbet lekaparjuk a rétegről és metilénkloriddal extraháljuk. Szűrjük az extraktumot, a szűrletet desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékként 327 mg 7 ß-amino-7«-metoxi-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-trikIóretil-észtert kapunk. 5. példa A 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-7a-metoxi-dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitrobenzil-észter előállítása 100 ml vízmentes acetonitrilben 5,4 g (10 mM) 7--amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitrobenzil-észter-p-toluolszulfonsavas sót szuszpendálunk, majd keverés közben 1,02 g (10 mM) trietilamint adunk hozzá, amikor az eredetileg sűrű szuszpenzió híg szuszpenzióvá hígul. Ezután 1,6 g (20 mM) piridint, majd 2,4 g (11 mM), 5 ml acetonitrilben szuszpendált klórhangyasavas p-nitrobenzil-észtert adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegy hőmérsékletét 20 C° és 25 C° közötti értéken tartjuk. 15 percen át keverjük az elegyet, amikor egy sűrű, fehér kristályokból, 7-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitrobenzü-észterből álló csapadékot kapunk. Jégfürdőben lehűtjük a szuszpenziót és szűréssel elkülönítjük a terméket. A kristályos anyagot levegőn szárítva 3,34 g súlyú terméket kapunk. Az anyalúgot töményítve további, 0,88 g súlyú terméket kapunk. 20 ml vízmentes, jégfürdőben lehűtött és nitrogénatmoszféra alatt tartott tetrahidrofuránhoz keverés közben 1 ml, dietiléterrel készült 1,76 n metil-Iítiumos oldatot és 2 ml vízmentes metanolt adunk. 5 percen át keverjük az elegyet, majd szárazjég acetonos szuszpenziójában lehűtjük. 0,265 g, 5 ml tetrahidrofuránban oldott 7--(p-nitrobenziloxi-karbamido)-dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitrobenzil-észtert adunk a lehűtött oldathoz. 2 perc múlva 0,072 ml terc-butil-hipokloritot adunk a reakcióelegyhez és 15 percen át keverjük. 2 ml ecetsav adagolásával leállítjuk a reakciót és csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet. 50 ml metilénkloridban oldjuk a száraz desztillációs maradékot, vízzel és híg 5 vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk az oldatot. Szárítjuk, majd desztilláljuk a mosott oldatot, amikor 267 mg 7ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-7«-metoxi-cefalosporánsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. 10 6. példa A 7 ß-amino-7i%-metoxi-dezacetoxi-cefalosporansav-p-nitrobenzil-észter előállítása 15 Az 5. példában megadott eljárással előállított terméket 25 ml, kevés piridint tartalmazó tetrahidrofuránnal készített reakcióelegyben, szobahőmérsékleten, 5% palládiumot tartalmazó szénporos katalizátorkészítmény jelenlétében 6,5 órán át hidrogénezzük. 20 Szűréssel elkülönítjük a katalizátort, a szűrletet desztilláljuk. 10 ml metilénkloridban oldjuk a száraz desztillációs maradékot, az oldathoz 0,3 g kromatográfiás minőségű szilikagélt adunk. 2 órán át keverjük a szuszpenziót, majd szűrjük, a szűrletet pedig desztilláljuk, 25jj amikor száraz desztillációs maradékként 7 ß-amino-7a-metoxidezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitrobenzil-észtert kapunk. 30 7. példa A 7 ß-(p-nitrobenziIoxi-karbamido)-7oe-metoxi-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometiI)-3-cefém-4-karbonsav-dife-35 nilmetil-észter előállítása Az 1. példában megadott acilezési eljárást megismételve klórhangyasavas-p-nitrobenzil-észtert és 7-amino-3-(l-metiItetrazol-5-iI-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetil-észtert reagáltatunk, amikor 7-(p-nitro-40 benziIoxi-karbamido)-3-(l-metiltetrazol-5-iI-tiometil)-3--cefém-4-karbonsav-difenilmetil-észtert kapunk. A karbamido-tetrazol-cefém-észter metoxilezésére az alábbiak szerint járunk el. 125 ml vízmentes, nitrogénatmoszféra alatt tartott és 45 5 C° hőmérsékletre hűtött tetrahidrofuránhoz 9,6 ml, 1,83 n dietiléterrel készült metil-Iítiumos oldatot és 20 ml vízmentes metanolt adunk. — 94 C° hőmérsékletre hűtjük az elegyet oly módon, hogy folyékony nitrogénnel és etanollal kezelt metanol-izobutanol elegybe |50 helyezzük a reakcióedényt. 3,37 g (5 mM), 30 ml tetrahidrofuránban oldott 7-(p-nitrobenziIoxi-karbamido)-3--(l-metiltetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetil-észtert adunk a lehűtött oldathoz. Két percen át keverjük a hideg reakcióelegyet, majd 0,8 ml terc-butil-55 -hipokloritot adunk hozzá. 30 percen át keverjük a reakcióelegyet, miközben hőmérsékletét —70 C°-ra hagyjuk melegedni. 10 percen át — 70 C° hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd 20 ml jégecetet és 1 ml trimetil-foszfitot adunk hozzá. 60 Az 1. példában megadott elkülönítési eljárást megismételve feldolgozzuk a reakcióelegyet, amikor 3,6 g nyers 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-7a-metoxi-3-(l-metiItetrazoI-5-iI-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metil-észtert kapunk. A nyersterméket preparatív vé-65 konyrétegkromatográfiával tisztítjuk. 7