168764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino- 7alfa-metoxi-3-cefém-észterek előállítására

11 168764 12 1. példa A 7 ß-p-nitrobenziloxi-karbonsavamido-7oe-metoxi-cefalosporánsav-difenilmetil -észter előállítása 500 ml vízmentes acetonitrilben 64 g 7-aminocefalosporánsavat szuszpendálunk, majd keverés közben, szobahőmérsékleten 60 ml bisz-trimetilszilil-acetamidot adunk a szuszpenzióhoz. 45 perces keverés után tökéletes oldatot kapunk. A bisz-trimetilszilil-acetamid adagolása után közelítőleg 90 perccel, keverés közben, 54,4 g klórhangyasavas-p-nitrobenzil-észtert adunk az oldathoz. Egy óra múlva, erőteljes keverés közben, két liter jeges vízhez öntjük a reakcióelegyet, amikor a reakciótermék olajos, gumiszerű csapadékként kiválik az oldatból. A termék feloldására metilénkloridot adunk a hideg szuszpenzióhoz. Az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrési segédanyagon szűrjük a két fázisból álló elegyet, majd az átlátszó szűrlet szerves oldószeres fázisát elkülönítjük. Ezt kétszer vízzel mossuk, és a mosott szerves oldatból a terméket 500 ml, 52 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó vízzel extraháljuk. A hidrogénkarbonátos extraktumot kétszer metilénkloriddal mossuk, majd 250 ml acetonitril és egy liter jeges víz hozzáadása után pH-ját erőteljes keverés közben, cseppenként adagolt 1 n hidrogénkloriddal 4,5-re állítjuk be. A reakcióelegy egy zselatinszerű csapadék kiválása miatt viszkózussá válik, ezután három liter vízzel hígítjuk. A híg elegy pH-ját erőteljes keverés közben, 20%-os hidrogénklorid oldattal 1,7-re állítjuk be. Szűrjük a kapott szuszpenziót, a szűrési maradékot még a szűrőn vízzel mossuk. Csökkentett nyomáson szárítva a mosott csapadékot halványfehér porként 66,7 g 7 ß-p-nitrobenziloxi-karbamido-cefalosporánsavat kapunk. 200 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz 61,5 g, az előzőekben megadott eljárással előállított száraz terméket adunk, majd keverés közben 32 g difenil-diazometánt adunk az oldathoz. Egy óra múlva a nitrogénfejlődés gyakorlatilag befejeződik. Két óra múlva az oldószer eltávolítására forgó filmbepárlón desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékként kapott olajos terméket kevés metilénkloridban oldjuk. Az oldathoz hexánt adva sűrű olajos csapadékként megkapjuk a difenilmetil-észter-származékot. A metilénklorid túlnyomó többségét csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az elegyből, majd dekantálással elkülönítjük a hexánt az olajos terméktől. Az olajos terméket hexánból kétszer kicsapva tisztítjuk. A kétszeri kicsapás után kapott világosbarna színű csapadékot csökkentett nyomáson szárítva szilárd habként 85,3 g 7ß-p-nitrobenziloxi-karbonsavamido-cefalosporansav-difenilmetil-észtert kapunk. Az összegyűjtött hexános felülúszókból további terméket kapunk. 150 ml vízmentes, nitrogénatmoszféra alatt és jégfürdőben tartott tetrahidrofuránhoz keverés közben 22 ml éteres metil-lítium oldatot, majd 35 ml metanolt adunk. Majd 10 perc eltelte után szárazjég-aceton szuszpenzióban — 70 C° hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, és gyors ütemben 5,18 g, 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 7 ß-p-nitrobenziloxi-karbonsavamido-cefalosporánsav-difenilmetil-észtert adunk hozzá, miközben hőmérsékletét — 65 C° alatt tartjuk. 5 perc eltelte után gyors ütemben 1,26 ml (10,6 mM) terc-butil-hipokloritot adunk az elegyhez. 40 perc múlva 28 ml jégecet adagolásával leállítjuk a reakciót, majd a fölös mennyiségű oxidáns bontására 0,5 g (0,47 ml) trimetil-foszfitot adunk az elegyhez. 0 C° hőmérsékletre hagyjuk melegedni a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor 5 desztillációs maradékként gumiszerű terméket kapunk. Ezt metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A mosott oldatot ezután vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor száraz, szilárd halmazállapotú 10 habként 4,57 g 7 ß-p-nitrobenziIoxi-karbonsavamido-7«-metoxi-cefalosporánsav-difenilmetil-észtert kapunk. 2. példa 15 25 ml, 0,661 ml piridint tartalmazó tetrahidrofuránban 1,5 g, 5% palládiumot tartalmazó szénporos katalizátorkészítményt szuszpendálunk, majd 30 percen át, 2 atmoszféra nyomású hidrogéngáz alatt keverjük a szusz-20 penziót. 4,32 g, 50 ml tetrahidrofuránban oldott 7ß-p-nitrobenziloxi-karbonsavamido-7oe-metoxi-cefalosporánsav-difenilmetil-észtert adunk a szuszpenzióhoz, majd szobahőmérsékleten, két atmoszféra nyomású hidrogén alatt 6,5 órán át hidrogénezzük a reakcióelegyet. Ezután 25 szűréssel elkülönítjük a katalizátort, a szűrletet csökkentett nyomáson desztillálva desztillációs maradékként 4,10 g redukált terméket kapunk. 1,5 g redukált terméket 24 ml metilénkloridban oldunk, majd 2,1 g szilikagélt (Merck 7729) adunk az 30 oldathoz. 2 órán át keverjük a szuszpenziót, majd szűrjük. A szilikagélből álló szűrési maradékot még a szűrőn 36 ml metilénkloriddal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és desztilláljuk, amikor barna színű olajos termékként 880 mg 7-amino-7-metoxi-ce-35 falosporánsav-difenilmetil-észtert kapunk. 3. példa 40 A 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-7oe-metoxi-dezacetoxi-cefalosporánsav-2,2,2-triklóretil-észter előállítása 25 ml metilénkloridban 2,89 g (5 mM) 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-2,2,2-trikIóretilészter-p-toluolszulfonsavas sót oldunk, majd az oldódás teljessé tételé-45 re 0,51 g (0,7 ml) trietilamint adunk az oldathoz. Ezután 0,8 g piridint, majd 1,79 g (5,5 mM) klórhangyasavas-p-nitrobenzilésztert adunk az oldathoz. 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd azonos térfogatú híg hidrogénklorid oldattal és vízzel 50 mossuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor világossárga színű szilárd desztillációs maradékként 2,64 g 7 ß-p-nitrobenziloxi-karbonsavamido-dezacetoxi-cefalosporánsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 55 250 ml 0 C° hőmérsékletre hűtött vízmentes tetrahidrofuránhoz 21 ml, dietiléterrel készült, 1,69 n metil-lítium oldatot és 40 ml metanolt adunk, majd — 70 C° hőmérsékletre hűtjük az elegyet. 50 ml tetrahidrofuránban 5,38 g (10 mM) 7ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-60 -3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretil-észtert oldunk, és az oldatot a metil-lítiumos elegyhez adjuk. Ezután gyors ütemben 10 ml, széntetrakloriddal készített 1,2 n t-butil-hipokloritot adunk a reakcióelegyhez és 30 percen át — 70 C° hőmérsékleten keverjük. Ezután 65 40 ml jégecetet, majd 0,3 ml trimetil-foszfitot adunk 6