168763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil-m-dioxan- 5-metilamin származékok előállítására
7 168763 8 amelyen át áram vezethető. Egy kapcsolóval megindítjuk az áramot, ezzel egyidőben megindítunk egy órát; a huzal felmelegszik. Amikor megfigyeljük az első farok -rángást, kikapcsoljuk az áramot, meghatározzuk az ingerválaszig eltelt időt; ez a „reakcióidő". Az állatok farkát legfeljebb 30 másodpercen át tartjuk a forró drót közelében. Egy kísérleti csoportba 20 állatot osztunk, ezeket találomra kiválasztva vizsgáljuk. Mindegyik kezeléskor legalább 5 patkányt használunk, mindegyiknek csak egyszer adunk hatóanyagot, illetve mindegyiket csak egyszer vizsgáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 10 néhányával, a fenti vizsgálatokkal, kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. A táblázat első három oszlopában a vizsgált vegyületeket adjuk meg. A következő nyolc oszlopban mind az egerekkel, mind a patkányokkal végzett kísérletek eredményeit adjuk meg, mind orális, mind szubkután adagolással. Az LÉ betűkkel jelölt oszlopokban azt az időt adjuk meg (perc), ami az adagolás után eltelt a legnagyobb érzéstelenítő hatás megjelenéséig. Az „ED50 mg/kg" jelű oszlopokban azt a hatóanyagmennyiséget (ED50 ) adjuk meg milligramm/ testsúlykilogrammban, amely a kísérleti állatok 50%ában jelentős érzéstelenítő hatást vált ki. 1. táblázat A IV általános képletű m-dioxán-5-metil-5-metilamin-származékok in vivo érzéstelenítő hatása „Egér-rángás" vizsgálat Vegyület Szubkután Orális Alak Ar só LÉ* (perc) ED„„ (mg/kg) LÉ* (perc) ED50 (mg/kg) dl CeH5 HCl 15 15 45 28 1 C6 H 5 HCl 15 6 15 16 dl 4-CH3 -C 6 H 4 maleát 30 20 45 110 dl 3-piridil 2HC1 30 10 30 25 "LÉ: az az adagolást követő, percben megadott idő, amikor a legnagyobb az érzéstelenítő hatás. (Az 1. táblázat folytatása) „Patkány-farok-rángás''-vizsgálat Vegyület Szubkután Orális Alak Ar Só LÉ* (perc) EDS0 (mg/kg) LÉ* (perc) EDS0 (mg/kg) dl C6 H 5 HCl 15 4,5 15 27 1 C6 H 5 HCl 15 7,0 15 10—20 dl 4-CH3 -C 6 H 4 maleát 30 8,0 45 60 dl 3-piridil 2HC1 15 7,0 15 7,0 *LÉ: az a percben megadott idő, amikor az érzéstelenítő hatás a legnagyobb. Más, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek is jelentős érzéstelenítő hatással rendelkeznek, 45 ugyanakkor e hatás kiváltásához az egyes vegyületekből más-más mennyiségeket kell adagolnunk. Ezenkívül, az érzéstelenítő hatás maximuma az egyes vegyületek esetén más-más időpontokban jelentkezik. Sok vegyület rövid időn át hat, ez akkor előnyös, ha a fájdalom előrelátható- 50 lag rövid időn át áll fent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása viszonylag gyenge, a toxikus hatásokat kiváltó anyagmennyiséghez képest kicsi az érzéstelenítő hatású anyagmennyiség. A vegyületek közül egyesek adagolása- 55 1. példa kor a tolerancia lassan fejlődik ki és hatásuk a fizikai állapottól kis mértékben függ. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orálisan adagolva hatásosak, előnyösen úgy adagoljuk őket. 60 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket nem-toxikus mennyiségként 1 mg és 200 mg/testsúlykilogramm közötti mennyiségben, egy vagy több alkalommal addig adagoljuk, míg a kívánt terápiás eredményt elérjük. Orális adagolásra a találmány szerinti 65 eljárással előállított vegyületeket üres zselatin kapszulákba helyezzük, a szokásosan használt gyógyszerészeti hígítóanyagokkal együtt, vagy azok nélkül. Keverhetjük a hatásos vegyületeket különböző vivőanyagokkal, kötőanyagokkal stb. és készíthetünk tablettákat. Ezenkívül orálisan adagolhatjuk a hatóanyagot savaddíciós sóként szuszpenzióban vagy vizes oldatban is. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. Az N,N-dimetil-«-fenil-m-dioxán-5-metiIamin-hidrogénklorid előállítása a) Az5-benzoil-m-dioxán előállítása 500 ml acetonitrilhez 60 g (0,5 mól) acetofenont és 150 g (5,0 mól) paraformaldehidet adunk. Keverés közben, cseppenként 213 g (1,5 mól) éteres bórtrifluoridot adunk az elegyhez. A reakcióelegy hőmérséklete az éteres bórtrifluorid felének hozzáadása után eléri a 4
