168763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil-m-dioxan- 5-metilamin származékok előállítására
5 168763 6 hidrogénatmoszféra alatt, egy katalizátor, például szénporos palládium vagy palládium jelenlétében foganatosítjuk, amiután olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol R 1—4 szénatomos alkilcsoport és R1 hidrogénatom. Az előállított, benzilcsoportot már nem tartalmazó vegyületet ismert módon egy R*X általános képletű, ahol X halogénatom, alkil- vagy alkenilhalogeniddel alkilezzük, amikor olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol R és R1 hasonló vagy különböző alkil- vagy alkenilcsoport. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 hidrogénatom és R 3 metilcsoport, 5-benzoiI-4-metiI-m-dioxánbóI indulunk ki. Gramm-molekulasúlynyi mennyiségű fenil-propenilketont és s-trioxánt kloroformban, éteres bórtrifiuorid jelenlétében visszacsepegő hűtő alatt forralunk. Ezután jégből és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatból készült szuszpenzióhoz öntjük a reakcióelegyet, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot mossuk, vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott olajos terméket desztilláljuk, amikor 5-benzoil-4-metiI-m-dioxánt kapunk. Az 5-benzoiI-4-metiI-m-dioxánt benzollal készült reakcióelegyben, titántetraklorid jelenlétében fölös mennyiségben jelenlevő dimetilaminnal reagáltatjuk. A reakció lejátszódása után szűréssel eltávolítjuk a titándioxidot, a szűrletet nyers enamin elkülönítésére desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott enamint éterben oldjuk és 5% szénporos palládium jelenlétében nyomás alatt hidrogénezzük. A reakcióterméket sav-bázis extrakcióval elkülönítjük és szilikagélen kivitelezett kromatográfiával, az eluálást etilacetát és benzol elegyével végezve tisztítjuk. A só előállítására a szabad bázis éterrel készült oldatán gázhalmazállapotú hidrogénkloridot buborékoltatunk át, amikor metanol és etilacetát elegyéből való kikristályosítás után tiszta, N,N,4-trimetil-m-dioxán-4-metiIamin-hidrogénkloridot kapunk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol az I általános képletben R2 hidrogénatom és R3 metilcsoport, 5-benzoil-5-metil-m-dioxánból indulunk ki. Az 5-benzoiI-5-metiI-m-dioxán előállítására éteres bórtrifiuorid jelenlétében propiofenont és paraformaldehidet reagáltatunk. Az 5-benzoiI-5-metiI-m-dioxánt etanollal készült reakcióelegyben hidroxilaminnal reagáltatjuk, amikor 5-benzoiI-5-metil-m-dioxán-oximot kapunk. Az előállított oximot tetrahidrofuránban lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk, amikor sav-bázis extrakcióval kivitelezett elkülönítés után 5-metil-oc-feniI-m-dioxán-5-metiIamint kapunk. Az amin-származékot az Eschweiler—Clarké-reakció körülményei között formaldehiddel és hangyasavval reagáltatva N,N,5-trimetil-a-feniI-m-dioxán-5-metiIamin keletkezik, amit hidrogénkloridos sójaként különítünk el. Megjegyezzük, hogy az I általános képletben bemutatott vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ez a metilaminocsoport szénatomja. így mindegyik vegyületnek két különböző alakja lehetséges, ezek egy enantiomer párt alkotnak, amely d- és 1-izomerré választható szét. Ha az m-dioxán-gyűrű egy nem szimmetrikus szénatomjához szubsztituens kötődik, például a 4-es szénatomhoz, úgy két további aszimmetrikus szénatom jön létre. Ebben az esetben minden egyes vegyület 8 különböző alakban létezhet. Ezen keverékek optikai szétválasztásával kapjuk meg az érzéstelenítő hatású tiszta enantiomereket. Egy olyan vegyület optikailag aktív alakjainak szétválasztása, amely három 5 aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, igen nehéz feladat, négy diasztereoizomer pár elválasztását kell kiviteleznünk. Bár érzéstelenítőként előnyösen tiszta izomereket használunk, a jelen szabadalmi leírásban megadott cé-10 lókra, érzéstelenítő hatásuknak megfelelően, racém keverékeket használunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mindegyike racém keverékként érzéstelenítő hatással rendelkezik. A témában jártas szakemberek számára érthető, hogy az ilyen keverékek 15 farmakológiai hatásáért nagymértékben vagy teljes egészében egy sztereoizomer felelős. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint a dl-N,N-dimetiI-a-feniI-m-dioxán-5-metiIamint dibenzoil-I-borkősav-monohidráttal 20 alkotórészeire bontjuk, amikor megkapjuk az érzéstelenítő hatású l-N,N-dimetiI-a-fenil-m-dioxán-5-metiI-amint. Úgy járunk el, hogy a dl-N.N-dimetil-oc-fenil-m-dioxán-5-metilamint etilacetátban oldjuk, az oldathoz másfél grammegyenértéknyi mennyiségű, etilacetát-25 ban oldott dibenzoil-1-borkősav-monohidrátot adunk. A só olajos termékként azonnal kiválik az oldatból. A kristályosítást metanol adagolásával és gőzfürdőn való melegítéssel foganatosítjuk. A kristályosodás egy éjszakán át való állás után teljessé válik. Összegyűjtjük 30 a borkősavas sót és etilacetátból, amelyhez kevés, az oldódást elősegítő metanolt adunk, kristályosítjuk. Összegyűjtjük a kristályos sót, újra kristályosítjuk, amiután tiszta l-N,N-dimetil-a-feniI-m-dioxán-5-metilamin-dibenzoil-1-borkősavas sót kapunk. Desztillált 35 vízben szuszpendáljuk az l-N,N-dimetil-a-fenil-m-dioxán-5-metilamin-dibenzoil-I-tartarátot, az oldat pH-ját ammóniumhidroxiddal lúgosra állítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot mossuk, szárítjuk és desztilláljuk, amikor szilárd halmazállapotú desztillá-40 ciós maradékot kapunk. Ezt éterben oldjuk, az oldaton gázhalmazállapotú hidrogénkloridot vezetünk át, amikor metanol és etilacetát elegyéből való kikristályosítás után tiszta l-N,N-dimetil-a-fenil-m-dioxán-5-metiIamin-hidrogénkloridot kapunk. 45 A vizsgálandó vegyületek érzéstelenítő hatását két általánosan használt állatkísérlettel határozzuk meg. A használt módszer az egerek rángása gyakoriságának [Hendershot és Sorsaith, J. Pharm. Exp. Ther., 125, 237 (1959)] meghatározásán alapuló módszer egy mó-50 dosított változata, amely rángásokat 0,6%-os ecetsav intraperitoniális adagolásával válthatunk ki [Koster és munkatársai, Fed. Proc. Soc. Expt. Biol., 18, 412 (1959)]. Az egerek Cox típusúak,hímek, súlyuk 20—22g. A rángások számát mind az öt kísérleti egér esetén az 55 ecetsav adagolását követően az 5. és 15. perc közötti idő alatt határozzuk meg. A hatóanyag jelenléte miatt bekövetkező, százalékban kifejezett gátlást a nem kezelt egerekkel való összehasonlítással határozzuk meg. Az érzéstelenítő hatást másrészről Robbins [J. Amer. 60 Pharm. Assoc. Sei. Ed., 44, 497 (1955)] módszerével határozzuk meg, amely a patkány-farok rángásainak mérésén alapszik. A patkányok Sprague—Dawley fajták, nőstények, súlyuk 70—90 g. Röviden, úgy járunk el, hogy az állat farkát egy hőmérséklet-szabályozható 65 faroktartón helyezzük el, egy olyan huzal közelében, 3
