168763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenil-m-dioxan- 5-metilamin származékok előállítására
3 168763 4 képletű aminnal reagáltatunk, ahol R és R1 a fent megadott, vagy c) olyan I általános képletű vegyület előállítására, ahol R, R1 és R 2 metilcsoportot, R 3 hidrogénatomot és Ar fenilcsoportot jelent, fenil-propenil-ketont s-trioxánnal reagáltatunk és a kapott 5-benzil-4-metiI-m-dioxánt dimetilaminnal reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett oc-monoalkilamin-származékot valamely R*X általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk, ahol R1 és X a fenti jelentésű, és/vagy kívánt esetben egy olyan keletkezett I általános képletű vegyületet, melyben R és/vagy R1 metilcsoport, demetilezünk, és egy R*X általános képletű halogeniddel — ahol R1 és X a fenti jelentésű — reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítunk át. A találmány szerinti eljárással előállított aminokat a Chemical Abstracts-ban közzétett (The Naming and Indexing of Chemical Compounds, Section 259) elveket követve neveztük el. Az x görög betűt az aminocsoport után álló csoport helyzetének megjelölésére használjuk. Az előzőekben és a következőkben is „1—4 szénatomos alkilcsoport" alatt metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoportot értünk. A „2—4 szénatomos alkenilcsoport" vinil-, allil-, izopropenil-, 2-butenil- vagy ezekhez hasonló csoportokat jelent. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint olyan gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat állítunk elő, amelyek egészséges, szelídített melegvérű állatokkal vizsgált toxicitása nem nagyobb a kiindulási bázis toxicitásánál. Más szempontból a sóképző csoport minősége nem lényeges, bár egyes esetekben egy adott anion jelenléte előnyös lehet, például növekszik az oldékonyság, könnyebb a kristályosítás stb. Sóképző savként előnyösen például ásványi savakat, mint például hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, hidrogénjodidot, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, vagy karbonsavakat, mint például ecetsavat, citromsavat, maleinsavat, borkősavat stb. használunk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R2 vagy R3 hidrogénatom vagy metilcsoport, Ar fenil-csoport, és R és R1 az előzőekben megadott jelentésű, a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint 5-benzoil-m-dioxán-származékokból kiindulva állítjuk elő. Az 5-benzoil-m-dioxánok előállítására acetofenonokat, propiofenonokat vagy fenil-propenilketonokat bórtrifluorid jelenlétében formaldehiddel vagy formaldehid-polimerrel reagáltatjuk [Terada, Nippon Kugaku Zasshi., 81,612 (1960); Chem. Abstr., 56,1146h (1962); British Patent, 1, 148, 247; Chem. Abstr. 71, 6139u (1969); Wesslen, Acta. Chem. Scand., 23, 1033 (1969)]. Az 5-benzoiI-m-dioxán-származékokat aminokkal reagáltatjuk, a keletkezett származékokat pedig az I általános képletű vegyületek előállítására katalizátor jelenlétében redukáljuk. Az olyan I általános képletű vegyületeket, ahol R3 hidrogénatom, R2 hidrogénatom vagy metilcsoport, Ar fenil-csoport, és ahol R és R1 az előzőekben megadott jelentésű, például úgy állítjuk elő, hogy egy RR^H általános képletű amint, ahol R és R1 az előzőekben megadott jelentésű, vagy 5-benzoiI-m-dioxánokkaI, vagy 5--benzoil-4-metiI-m-dioxánokkal reagáltatunk, majd a kapott enaminszármazékokat 5% palládiumot tartalmazó szénpor, mint katalizátor-keverék jelenlétében redukáljuk. A reakciót az A reakcióegyenlet-vázlat „a" reakcióegyenletében mutatjuk be. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R, R1 és R3 metilcsoport és Ar fenil-csoport, úgy állítjuk elő, 5 hogy az 5-benzoil-5-metiI-m-dioxánokat hidroxilaminnal reagáltatjuk. A reakcióval előállított 5-benzoil-5-metil-m-dioxán-oxim-származékokat a hidrogénezést elősegítő katalizátor jelenlétében redukáljuk, amikor a megfelelő a-fenil-5-metiI-m-dioxán-4-metilamino-szár-10 mazékokat kapjuk. Az a-feniI-5-metil-m-dioxán-5-metilaminokat az Eschweiler—Clarké-reakció feltételei között formaldehiddel és hangyasawal reagáltatjuk, amikor megkapjuk az I általános képletű oc-fenil-N,N,5--trimetil-m-dioxán-5-metilamin-származékokat. A reak-15 ciókat az A reakcióegyenlet „C" reakcióján mutatjuk be. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R2 a fenti, R és R3 metilcsoport, R 1 1—4 szénatomos alkilvagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, Ar pedig fenil-20 -csoport, a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy állítjuk elő, hogy az előzőekben ismertetett eljárással előállított a-fenil-N,N,5-trimetiI-m-dioxán-5-metilamin-származékokat azodikarbonsav-dietilészterrel demetilezzük. Az így kapott a-fenil-N,5-25 -dimetiI-m-dioxán-5-metiIaminokat alkil- vagy alkenilhalogenidekkel kivitelezett alkilező reakcióval átalakítjuk az I általános képletű vegyületekké. Az eljárást az A reakcióegyenlet-vázlaton a „C" lépésben mutatjuk be. Általában, az I általános képletű vegyületek előállítá-30 sara, ahol az I általános képletben R és R1 hasonló vagy különböző csoportok, R2 és R3 hidrogénatom vagy metilcsoport, és ahol Ar fenil-csoport, a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a megfelelő 5-benzoil-m-dioxánokat hid-35 roxilaminnal reagáltatjuk, amikor megkapjuk a megfelelő oxim-származékokat. Az oxim-származékokat katalitikus redukcióval az I általános képletű vegyületeknek megfelelő a-fenil-m-dioxán-5-metilaminná alakítjuk. Az a-fenil-m-dioxán-5-metilaminokat Schiff-bá-40 zis előállítására benzaldehiddel kondenzáljuk. A Schiffbázisokat katalizátor jelenlétében redukáljuk, amikor az I általános képletű vegyületek benzilamin-származékait kapjuk, ahol az I általános képletben R hidrogénatom és R1 benzilcsoport. Az előállított benzilamin-45 származékokat megfelelő alkühalogenidekkel alkilezve olyan, az I általános képletű vegyületeknek megfelelő alkil-benzilaminokat kapunk, ahol az I általános képletben R 1—4 szénatomos alkilcsoport és R1 benzilcsoport. Az alkil-benzil-származékokról redukcióval 50 lehasítjuk a benzilcsoportot, amikor olyan, az I általános képletű vegyületeknek megfelelő alkilamino-származékokat kapunk, ahol R alkilcsoport és R1 hidrogénatom. Az alkilamino-származékokat alkil- vagy alkenilhalogenidekkel alkilezve olyan I általános képletű ve-55 gyületeket kapunk, ahol az I általános képletben R 1—4 szénatomos alkilcsoport, R1 1—4 szénatomos alkilvagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, R4 hidrogénatom és R2 és R 8 hidrogénatom vagy metilcsoport. A reakciót az A reakcióegyenlet „b"-Iépései szerint végezzük. 60 Az I általános képletű vegyületek alkil-benzilaminszármazékainak reduktív benzilhasítását ismert eljárással (Wagner és Zook, „Synthetic Organic Synthesis", John Wiley, New York, N.Y., 1965, 665. oldal), egy amfiprotikus oldószerben, például 95%-os etanol-65 ban, 1 atmoszféra és 4 atmoszféra közötti nyomású 2
