168750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-hidroxi- 3-amino-propán-származékok előállítására

13 168750 14 rés közben visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az előbb említett mennyiségű káliumkarbonátot és 2-kIóretil-metilszulfidot adjuk mégegyszer a reakcióelegyhez, majd további 18 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk csökkentett nyomáson, így egy olajos anyagot nyerünk, melyet 600 g szilikagélen kromatografálunk. 5% metanol tartalmú benzollal eluálunk először, majd ezt követően 20% metanolt tartalmazó benzollal eluáljuk a tiszta l-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-[(3'-fenil-1 '-metil-propil)-amino]-propánt, melynek hidrokloridja 154—156°-on olvad (zsugorodás 148°-on) (metanol-aceton elegyből történő átkristályosítás után). Kitermelés: 15,7 g (hidroklorid) (53%). 17. példa 12 g l-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, 7,5 g l-metiI-3-fenil-propilamin és 100 ml izopropanol keverékét 4 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A folyékony alkotórészek lepárlása után, amelyet végül 0,01 torr nyomáson 130°-on végzünk, a reakciókeveréket 50 ml etilacetát és 50 ml éter elegyében oldjuk, Hyflo szűrősegédanyag segítségével tisztára szűrjük és az oldatot 100 ml 2 n sósavval kirázzuk. így az l-[4-(2-metiItio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-[(l'-metil-3'-fenil-propil)-amino]-propán hidrokloridja kristályosodik ki. Vízből történő átkristályosítás és aktív szénnel történő derítés után a hidroklorid 154—156°-on olvad (148°-on zsugorodik). Kitermelés: 3,2 g (hidroklorid) (15%). A kiindulási anyagként alkalmazott epoxidot a következőképpen állíthatjuk elő: Hidrokinon-monobenziléterből és 2,3-dihidropiránból benzolos közegben p-toluolszulfonsavval katalizálva állítjuk elő a 2-(4-benziloxi-fenoxi)-tetrahidropiránt (op.: 67—69° petroléterből történő átkristályosítás után) Ezt a vegyületet palládium-szén katalizátor jelenlétében debenzilezve nyerjük a 2-(4-hidroxi-fenoxi)-tetrahidroplránt, melynek olvadáspontja éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 90—93°. Az utóbbi fenolt kétszeres egyenértéknyi metiltio-etilkloriddal és káliumkarbonáttal acetonos közegben 3 napon át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt és végül savas hidrolízist végzünk, így a 4-(2-metiltio-etoxi)-fenolt kapjuk olajos anyag alakjában, mely 0,03 torr nyomáson 120—130°-on forr. 142 g 4-(2-metiltio-etoxi)-fenol, 171 g káliumkarbonát és 115 g epiklórhidrin keverékét 40 órán át forraljuk keverés közben visszacsepegő hűtő alatt. A sötétszínű szuszpenziót lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sötétbarna színű olajos anyagot 1500 ml éterben oldjuk és kétszer 500—500 ml 2 n nátriumhidroxidoldattal extraháljuk. Az éteres oldatot ezután háromszor 500—500 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így nyers, olajos anyag alakjában nyerjük az l-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt, amely éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 53—58°-on olvad. 18. példa 4,2 g 5-{[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-metil}-3-izopropil-oxazolidin-2-on (23. példa) 50 ml n-butanolos oldatát 10 ml 2 n nátriumhidroxidoldattal 14 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az oldatot vákuumban bepároljuk, 20 ml 2 n sósavat adunk hozzá és 20 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A kiváló kristályos anyagot butanonból átkris-5 tályosítjuk, így a 102—103° olvadáspontú l-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán-hidrokloridot nyerjük. Kitermelés: 2,8 g (hidroklorid) (64%). 19. példa Az 1 -amino-2-hidroxi-3-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-propánból és benzilacetonból nyert Schiff-bázist 50 ml 15 izopropanolban oldjuk és 16 órán át keverjük 2 g nátriumbórhidriddel. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot 20 ml vízzel mossuk és a pH-t 2 n sósavval 2 értékre állítjuk. A kiváló kristályos anyagot szűrjük és víz-20 bői átkristályosítjuk. így az l-[4-(2-metiItio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-[(l'-metil-3'-feniI-propil)-amino]-propánt nyerjük hidrokloridja alakjában, melynek olvadáspontja 154—156°. Kitermelés: 1,8 g (hidroklorid) (43%). 25 A kiindulási anyagként alkalmazott l-amino-2-hidroxi-3-[4-(2-metiItio-etoxi)-fenoxi]-propánt úgy nyerjük, hogy l-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt és ammóniát reagáltatunk metanolos oldatban. A vegyület 74—81°-on olvad nagy vákuumban 0,05 torr nyomá-30 son 180°-on történő desztilláció után. 20. példa 35 A 4. példában leírt eljárás szerint állíthatjuk elő 5-[(4--hidroxi-fenoxi)-metiI]-3-izopropil-oxazolidinon-(2)-ből — melyet 5-[(4-benziIoxi-fenoxi)-metil]-3-izopropil-oxazolidinon-(2) palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezéssel végzett debenzilezésével állíthatunk 40 elő — és 2-metiltio-etilkIoridbóI az 5-{[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-metil}-3-izopropil-oxazoIidinon-(2)-t, melynek olvadáspontja 77—78° (etilacetát-petroléter elegyből történő átkristályosítás után). Kitermelés: 3,4 g (71%). 45 21. példa 4,5 g l-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt 70 ml acetonban oldunk, 3,0 g káliumkarboná-50 tot és 5,7 g 1,2-dibrómetánt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és csökkentett nyomáson bepárolva nyers l-[4-(2-brómetoxi)-fenoxi]-2--hidroxi-3-izopropilamino-propánt kapunk. Ehhez 4,7 g 55 metilmerkaptán és 6,0 g nátriummetilát 70 ml abszolút etanollal készített oldatát adjuk 0—5° hőmérsékleten, és 20 órán át az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, 50 ml 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá, és 300 ml etil-60 acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, mikoris a visszamaradt olajat 2 n sósavval semlegesítjük. Bepárlás után a maradékot butanonból átkristályosítjuk, és ily módon l-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán-hid-65 rokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 102—103°. 7