168750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-hidroxi- 3-amino-propán-származékok előállítására
168750 A reakciót a szokásos módon, például a IV és V általános képletű vegyületek reakciójánál leírtak szerint végezzük. Továbbá úgy is eljárhatunk, hogy f) egy XII általános képletű vegyületet egy XIII álta- 5 lános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely képletekben Rx, Alk x , alk 2 és A a fent megadott jelentésű és Z x és Z2 csoportok egyike merkaptocsoportot jelent, a másik pedig Z csoportot, amely a fent megadott jelentésű. így vagy egy Xlla általános képletű vegyületet reagál- 10 tatunk egy Alkj-Z általános képletű vegyülettel, vagy egy Xllb általános képletű vegyületet reagáltatunk egy Alkj^—SH általános képletű vegyülettel, mely képletekben Rx , Alk-p alk 2 , A és Z a fent megadott jelentésű. A reakciót a szokásos módon, például egy II általános 15 képletű vegyületnek egy NH2—R általános képletű vegyülettel történő reakciójánál leírtak szerint végezzük. A g) eljárásváltozat szerint egy adott esetben keletkezett I általános képletű végterméket, mely képletben A jelentése la általános képletű csoport, valamely aide- 20 hiddel vagy annak valamely reakcióképes karbonil-származékával vagy szénsavval, vagy annak valamely reakcióképes származékával olyan I általános képletű vegyületté alakítunk át, melyben A jelentése Ib általános képletű csoport, vagy egy adott esetben keletkezett olyan 25 I általános képletű végterméket, ahol A jelentése Ib általános képletű csoport, A csoportként la általános képletű szubsztituenst tartalmazó la általános képletű vegyületté hidrolizálunk, és/vagy a keletkezett szabad bázisokat sóikká, vagy a keletkezett sókat a szabad bázisok- 30 ká alakítjuk át. így az olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben A Ib általános képletű csoportot jelent, úgy kapjuk, hogy egy I általános képletű amint, melyben A jelentése la általános képletű csoport, valamely X = O általános 35 képletű ketonnal vagy aldehiddel — ahol X jelentése a fenti — vagy annak valamely reakcióképes karbonilszármazékával reagáltatjuk. Reakcióképes karbonilszármazékok mindenekelőtt az acetátok, főként a dimetil- vagy dietil-acetálok, vagy az 40 acilálok, főként az ecetsavval vagy halogénhidrogénsavval alkotott acilálok, például az XC12 vagy XBr 2 általános képletű vegyületek, amelyekben X a fent megadott jelentésű. 45 Ezt a reakciót a szokásos módon oldószer jelenlétében vagy anélkül, szobahőmérsékleten, vagy előnyösen emelt hőmérsékleten, ha szükséges kondenzálószer, főként savas kondenzálószer jelenlétében végezzük. További ilyen jellegű vegyületeket, ahol X karbonil- 50 csoportot jelent, úgy nyerhetünk, hogy egy I általános képletű amint — ahol A jelentése la általános képletű csoport — szénsavval, vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatunk. Reakcióképes szénsavszármazékok például a karbo- 55 nilhalogenidek, például főként a foszgén vagy a karbonilbromid, továbbá reakcióképes szénsavszármazékok még a szénsavmono- vagy diészterek, például rövidszénláncú alkilészterek, például a szénsavdimetilészter és a klórhangyasavmetilészter. 60 Ezt a reakciót a szokásos módon, előnyösen egy oldószer jelenlétében és alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, ha szükséges egy kondenzálószer, főként egy bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük. 65 Megfelelő módon egy olyan I általános képletű terméket, ahol A Ib általános képletű csoportot jelent, bázikus, vagy előnyösen savas közegben I általános képletű aminná hidrolizálhatunk, ahol A la általános képletű csoportot jelent. A reakciókörülmények és a kiindulási anyagok megválasztásától- függően a végtermékeket szabad alakjukban, vagy a szintén a találmány oltalmi körébe tartozó savaddíciós sóik alakjában nyerjük. így lehetnek bázikus, semleges vagy savas sók, adott esetben hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátjaik alakjában. Az új vegyületek savaddíciós sói önmagában ismert módon alakíthatók a szabad vegyületekké, például bázikus anyagokkal, például alkáliákkal vagy ioncserélőkkel. Másrészt egy kapott szabad bázis szerves vagy szervetlen savakkal sót képezhet. A savaddíciós sók előállításánál főként olyan savakat alkalmazunk, melyek gyógyászatilag felhasználható sók képzéséhez vezetnek. Ilyen savakként megemlíthetők: a hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsavak, salétromsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, például a hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, aszkorbin-, maiéin-, hidroximalein- vagy piroszőlősav, benzoe-, p-aminobenzoe-, antranil-, p-hidroxi-benzoe-, szalicil- vagy embonsav, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfonsav, halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfonsav vagy a szulfanilsav. Az említett sók és az üj vegyületek más sói, például pikrátjai a kapott szabad bázisok tisztítására is szolgálhatnak, mikoris egy szabad bázist sójává alakítunk, majd a sóból a bázist ismét szabaddá tesszük. Az új vegyületek szabad alakja és só formája közötti szoros öszszefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben értelem szerint és célszerűen szabad vegyületek alatt adott esetben a megfelelő sók is értendők. Az új vegyületeket a kiindulási anyagok és az eljárási mód megválasztása szerint optikai antipódok, vagy racemátok alakjában, illetve abban az esetben, ha legalább 2 aszimmetrikus szénatomjuk van, izomerkeverékek (racemátkeverékek) alakjában nyerjük. A kapott izomer keverékeket (racemátkeverékeket) az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján önmagában ismert módon sztereoizomer tiszta racemáttá választhatjuk szét, például kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással. A kapott racemátokat önmagukban ismert módokon, például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy egy, a racém vegyülettel sót képző optikailag aktív savval történő reagáltatással és az így kapott sók például különböző oldhatóságuk alapján történő szétválasztásával, a diasztereomerekre bonthatjuk fel, melyekből az antipódok egy alkalmas anyaggal felszabadíthatók. Különösen használatos optikailag aktív sav például a borkősav D- és L-alakja, a di-o-toluilborkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy a kínasav. Magától értetődően a két antipód közül a hatásosabbat izoláljuk. A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, önmagukban ismert módszerek szerint előállíthatók. Az új vegyületeket gyógyszerekként, például gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Ezek a gyógyászati készítmények az új vegyületeket vagy sóikat egy például enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy 3
