168750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-hidroxi- 3-amino-propán-származékok előállítására

7 168750 folyékony hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények előállításánál olyan anyagok jönnek számításba, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyen például a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polietilénglikol, vazelin, koleszterin és más, ismert gyógyszerhordozóanyag. A gyógyászati készítmények tabletta, drazsé, kapszula, kúp, kenőcs vagy krém alakúak, vagy folyékony formában oldatok (például elixír vagy szirup), szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A gyógyászati készítmények adott esetben sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket tartalmaznak, ezenkívül tartalmazhatnak még sókat az Ozmózisnyomás szabályozására, vagy puffert. Az említett anyagokon kívül a gyógyászati készítmények tartalmazhatnak még más, gyógyászatilag értékes anyagokat is. A készítményeket, melyek az állatgyógyászatban is felhasználhatók, a szokásos módon állíthatjuk elő. A következő példák a teljességre való törekedés nélkül közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 20 g l-[4-(2-metiItio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-klór-propán és 30 g izopropilamin 50 ml izopropanolos oldatát 12—14 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A folyékony alkotórészt ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 300 ml etilacetátban oldjuk, majd 50—50 ml 2 n sósavval extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és tömény nátriumhidroxid-oldattal erősen alkalikus kémhatásúra állítjuk. A képződő olajat körülbelül 200 ml etilacetáttal extraháljuk, majd 150—160°on 0,04 torr nyomáson desztilláljuk golyós feltét alkalmazása mellett. így az l-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2--hidroxi-3-izopropilamino-propánt színtelen olajos anyag alakjában nyerjük, amely kristályosodni kezd. A vegyület hidrokloridja 102—103°-on olvad (butanonból kristályosítva). Kitermelés: 16,0 g (74%). 2. példa Az 1. példában leírt eljárással azonos módon 35 g terc-butilamint alkalmazva nyerjük az l-[4-(2-metiItio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-terc-butilamino-propánt, op.: 62—63° (éter-petroléter elegyből kristályosítva). Ennek a vegyületnek a hidrokloridja aceton-éter elegyből kristályosítva 131—133°-on olvad. Kitermelés: 15,4g(68%). A kiindulási anyagként alkalmazott l-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-klór-propánt a következőképpen állíthatjuk elő: 2-(p-hidroxi-fenoxi)-tetrahidropiránt reagáltatunk a 4. példában leírt módszer szerint 2-metiltio-etilkloriddal és etanolos közegben híg sósavval 2—3 órán át hidrolizáljuk. Az így nyert p-(2-metiltio-etoxi)-fenolt tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 20 g nyers p-(2-metiltio-etoxi)-fenoI, 30 ml epiklórhidrin és 0,2 ml piperidin keverékét 1 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az epiklórhidrin felesleget 100° fürdőhőmérsékleten és 10 torr nyomáson ledesztilláljuk. Az így nyert nyers l-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2--hidroxi-3-klór-propánt tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 3. példa 3,0 g 3-izopropil-5-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi-metií]-oxazolidint (lásd 4. példa) oldunk 20 ml 2 n sósavban, 5 majd egy órán át melegítjük vízfürdőn (körülbelül 80°on). Ezután a reakcióelegyet hűtjük és a pH-t 10 ml tömény nátriumhidroxidoldat hozzáadásával erősen lúgosra állítjuk, majd 100 ml éterrel extrahálunk. A kapott l-[4-(2-metiItio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilami-10 no-propánt 150—160°-on és 0,4 torr nyomáson desztilláljuk golyós hűtő alkalmazásával. A vegyület hidrokloridja 102—103°-on olvad (butanonból kikristályosítva) és azonos az 1. példában leírt termékkel. Kitermelés: 2,3 g (bázis) (83%). 4. példa 4,7 g 3-izopropil-5-(4-hidroxi-fenoxi-metil)-oxazplidin 70 ml acetonos oldatát, 3 g káliumkarbonátot és 2,2 g 2-metiltio-etilkloridot 20 órán át forralunk visszacsepegő hűtő alatt keverés közben. További 1,5 g káliumkarbo-25 nát és 1,1 g 2-metiltio-etilklorid hozzáadása után a reakcióelegyet még további 20—24 órán át melegítjük. A kapott olajat 100 ml éterben felvesszük és háromszor 10—10 ml tömény nátriumhidroxidoldattal extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk és a ma-30 radékot golyós hűtővel 140—150°-on és 0,03 torr nyomáson desztilláljuk. így a 3-izopropiI-5-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi-metil]-oxazolidint nyerjük, sárga olajos anyag alakjában. Kitermelés: 4,0 g (65%). 5. példa 4,5 g l-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-40 -propánt a 4. példában leírt módszer szerint összesen 3,3 g 2-metiltio-etilkloriddal reagáltatjuk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. így l-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt nyerünk, melynek hidrokloridja 102—103°-on olvad (butanonból átkris-45 tályosítva), és azonos az 1. példában említett termékkel. Kitermelés: 4,8 g (81%). 50 6. példa 3,7 g 4-(2-metiltio-etoxi)-fenol, 3,5 g l-klór-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán és 5 g káliumkarbonát 50 ml acetonos keverékét 5—7 órán át keverjük 50°-on. Az 55 oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml éterben oldjuk és háromszor 10—10 ml tömény nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 150—160°-60 on és 0,04 torr nyomáson történő desztilláció után nyerjük az l[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt, hidrokloridjának olvadáspontja 102—103° (butanonból kikristályosítva). A termék azonos az 1. példában leírt termékkel. Kitermelés: 1,4 g 65 (bázis). 4