168750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-hidroxi- 3-amino-propán-származékok előállítására
3 168750 4 Az Ic általános képietű vegyületek gátló hatása az izolált tengerimalac-szíven izoproterenollal előidézett tachikardiára: Ro R, —OCH2 —CH 2 —S—CH 3 H —OCH2 —CH 2 —S—CH 3 H —OCH2 —CH 2 —S—CH 3 3—Cl —OCH2 —CH 2 —S—CH 3 2—CH3 —OCH2 —CH 2 —CH 2 —S—CH 3 H —OCH2 —CH 2 —S—CH 3 2-allil —OCH2 —CH 2 —S—CH 3 H —OCH2 —CH 2 —S—CH 2 —CH 3 H —OCH2 —CH 2 —S—C(CH 3 ) 3 H R ED50 ji.g/ml -CH(CH3 ) 2 0,14 terc-butil 0,4 -CH(CH3 ) 2 0,23 -CH(CH3 ) 2 0,18 -CH(CH3 ) 2 0,19 -CH(CH3 ) 2 0,27 —CH(CH3 )—CH 2 —CH 2 —fenil kb. 3,0 -CH(CH3 ) 2 0,13 -CH(CH3 ) 2 0,23 Az új vegyületek ily módon az adrenerg ß-receptor-stimulációk kardioszelektív antagonistáiként, például arritmiák és angina pectoris kezelésére használhatók. Ezenkívül felhasználhatók értékes közbenső termékekként is más hasznos, elsősorban gyógyászati hatású vegyületek előállítása során. Kiemelendők az olyan I általános képietű vegyületek, melyekben A jelentése Ib általános képietű csoport, melyekben X egy aldehid, előnyösen valamely rövidszénláncú alkanál, mindenekelőtt a formaldehid, vagy egy fenil-(rövidszénláncú)-alkanál, mindenekelőtt benzaldehid, valamint a szénsav kétértékű csoportja. Előnyösek azonban azok az I általános képietű vegyületek, melyekben A jelentése la általános képietű csoport. Különösen előnyösek azok az XIV általános képietű vegyületek, melyekben Alk^ alk2, R és Rx a fenti jelentésű. Különösen kiemelkedőek az olyan XIV általános képietű vegyületek, melyekben Alk^ metilcsoportot, alk2 főleg 1,2-etiIén-csoportot, R főleg l-metil-2-fenil-etilvagy mindenekelőtt terc-butil-csoportot vagy izopropilcsoportot jelent és Rx a fent megadott. Különösen értékes vegyületekként említendők az l-[4-(2-metiItio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropiIamino-propán, valamint a példákban említett vegyületek. Az 1.084.793 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismeretes, hogy az l-fenoxi-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán-származékok az N-izopropil-noradrenalinok antagonistái, és magas vérnyomás, angina pectoris és szív-ritmuszavarok kezelésére alkalmasak. E vegyületek az aromás gyűrűben szubsztituenseket, például halogénatomokat, alkil-, alkoxi-, aralkoxi-, metiléndioxi-, hidroxil-, nitro-, amino-, nitril- vagy acilcsoportokat tartalmazhatnak. Az új vegyületek az önmagukban ismert módszerek szerint állíthatók elő. így például a) egy II általános képietű vegyületet — mely képletben Alk^ alk2 és R x a fent megadott jelentésű, X x hidroxil-csoportot jelent és Z jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, vagy Z és Xx együtt egy epoxicso-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 portot képez — egy NH2 -R általános képietű aminnal — mely képletben R a fent megadott jelentésű — reagáltatunk. Reakcióképes észterezett hidroxilcsoport például egy erős szervetlen vagy szerves savval, mindenekelőtt hidrogénhalogeniddel, például sósavval, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, továbbá kénsavval, vagy egy erős szerves szulfonsavval, például egy erős aromás szulfonsavval, például benzolszulfonsavval, 4-brómbenzoI-szulfonsavval, vagy 4-toluoIszulfonsavvaI észterezett hidroxilcsoport. így Z jelentése főként brómatom, klóratom vagy jódatom. A fenti reakciót a szokásos módon végezzük. Ha kiindulási anyagként reakcióképes észtert alkalmazunk, akkor előnyösen egy bázikus kondenzálószer jelenlétében és/vagy aminfelesleggel dolgozunk. Alkalmas bázikus kondenzálószerek például az alkálifémhidroxidok, például a nátrium- vagy káliumhidroxid, az alkálifémkarbonátok, például káliumkarbonát, és az alkálifémalkoholátok, például a nátriummetilát, káliumetilát és a kálium-terc-butilát. b) Eljárhatunk úgy is, hogy egy III általános képietű vegyületet — mely képletben B jelentése Illa vagy Illb általános képietű csoport és Rv Alk^ alk 2 és X a fent megadott jelentésű — egy Z—R általános képietű vegyülettel reagáltatunk, mely képletben Z és R a fent megadott jelentésű. Ezt a reakciót a szokásos módon, előnyösen kondenzálószer jelenlétében és/vagy a III általános képietű amin feleslegével végezzük. Alkalmas bázikus kondenzálószerek például az alkálifémalkoholátok, főként a nátrium- vagy káliumalkoholátok, vagy az alkálifémkarbonátok is, például a nátrium- vagy káliumkarbonát. A c) eljárásváltozat szerint egy IV általános képietű vegyületet — mely képletben Kv Alk x és alk 2 a fent megadottjelentésű —egy V vagy Va általános képietű vegyülettel reagáltatunk, mely képletben Xx, X és R a fent megadott jelentésű és Z jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport. Ezt a reakciót a szokásos módon hajtjuk végre. Abban az esetben, ha kiindulási anyagként reakcióképes észtert alkalmazunk, a IV általános képietű vegyületet előnyösen fém-fenolátja, például alkálifémfenolátja, például nátriumfenolátja alakjában alkalmazhatjuk, vagy savmegkötőszerjelenlétében dolgozunk, főként egy kondenzálószer jelenlétében, amely a IV általános képietű vegyülettel sót képez, ilyen például egy alkálifémalkoholát. d) Eljárhatunk úgy is, hogy egy VI vagy egy VII általános képietű Schiff-bázist, vagy a VII általános képietű vegyület VIII általános képietű gyűrűs tautomerjét — mely képletben R1( Alk^ alk 2 és R a fent megadott jelentésű és R'H azonos az R csoporttal — vagy a VII és VIII általános képietű vegyületek elegyét — redukáljuk. Ezt a redukciót a szokásos módon, például egy di-könnyűfémhidriddel, például nátriumbórhidriddel, vagy lítiumalumíniumhidriddel, egy hidriddel, például boránnal, hangyasavval vagy katalitikus hidrogénezéssel végezzük. A redukciónál ügyelni kell arra, hogy más redukálható csoportok változatlanok maradjanak. Az e) eljárásváltozat szerint egy X általános képietű vegyületet — mely képletben Rx és A a fent megadott jelentésű — egy XI általános képietű vegyülettel — mely képletben Alkl5 alk 2 és Z a fent megadott jelentésű — reagáltatunk. 2
