168744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anyagcserére ható fenil-benzil-keton származékok és azokat tartalmazó készítmények előállítására
168744 3 4 Viszonylag még legelfogadottabb az étvágycsökkentő (anorexias) szerek alkalmazása, de ezek sem mentesek nemkívánatos mellékhatásoktól. Igen nagy jelentősége van ezért olyan szerek terápiás alkalmazásának, melyek fokozzák a tápanyag elégetést anélkül, hogy akár a központi idegrendszerre, akár a májra, vagy egyéb szervekre (pl. vérkeringés) káros mellékhatást fejtenének ki. Az anyagcserére ható fenil-benzil-keton származékok az akut, szubakut és krónikus toxikológiai vizsgálatok alapján gyakorlatilag atoxikús anyagoknak minősülnek. Az anabolikus hatású fenil-benzil-keton származékok a súlynövelő hatás mellett növelik a hereirtott patkányok muszkulus levator ani súlyát anélkül, hogy a vezikula szeminálisz súlya változna (Eisensberg E., Gordan G. S. J. J. Pharmacol. 99: 38, 1950). Kivédik a kortizon katabolitikus hatását, csökkentik az állatok oxigénfelvételét (tireoidektomizált állatokét is) és fokozzák azok nitrogén retencióját. A patkányúszóteszt tanúsága szerint a kimerülésig teherrel úsztatott patkányok úszóteljesítménye szignifikánsan növekszik az anabolikus hatású benzil-fenil-keton-származékok hatására. A katabolikus hatású fenil-benzil-keton származékok mindenben az anabolikus hatású anyagokhoz viszonyítva tükörképi hatást mutatnak, azzal a különbséggel, hogy az izomteljesítményt nem rontják. Az anabolikus hatással rendelkező származékok stressz-kivédő hatással is rendelkeznek. így pl. hővel stresszelt kakasok szérum kortizol és aldoszteron szintjének emelkedését jelentős mértékben csökkentik. Találmányunk szerinti (I) általános képletű új fenil-benzil-keton származékok, mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1—20 szénatomos alkil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített feniI-(!-4-szénatomos)-alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—20 szénatomos alkil-csoport azzal a feltétellel, hogy ha R2 hidrogénatom, akkor R± hidrogénatomtól, metil-, etil-, vagy benzilcsoporttól eltérő jelentésű, vagy ha R2 metilcsoport, akkor Rx hidrogénatomtól, metil-, vagy etilcsoporttól eltérő jelentésű, olyan módon állíthatók elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, mely képletben RJL és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik valamely, Rx illetve R 2 értelmezésének megfelelő csoportot képvisel vagy mindkettő hidrogénatomot jelent, alkilezzük, vagy fenilaíkilezzük Rx illetve R2 jelentésének megfelelő alkilhalogeniddel vagy alkilszulfáttal, vagy b) valamely (IIA) általános képletű vegyületet, mely képletben Rj/ és R2' 1—20 szénatomos alkil-csoportot jelent, koordinatív kötés kialakítására alkalmas akceptor vagy hordozóra felvitt nemesfém katalizátor jelenlétében részlegesen dezalkilezünk, vagy c) valamely (III) általános képletű vegyületet, mely képletben Rx és R 2 jelentése a fent megadott, Cj) aprotikus oldószerben koordinatív kötés kialakítására alkalmas akceptor jelenlétében benzilcianiddal reagáltatunk, vagy c2 ) fenilacetilkloriddai reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol Rj^ és R2 jelentése a fent megadott, koordinatív kötés kialakítására alkalmas akceptorral kezeljük, vagy d) valamely (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben Rx és R 2 jelentése a fent megadott, alkoholos közegben valamely tallium-III-sóval reagáltatunk és a keletkezett (V) általános képletű vegyületeket ásvá-5 nyi savval hidrolizáljuk, vagy e) valamely (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben Rx jelentése a fent megadott, alkálifémhidroxiddal kezelünk. 10 A találmányunk szerinti eljárás a) változatának foganatosításakor előnyösen úgy járunk el, hogy 2,4-dihidroxi-fenil-benzilketont alkil-, helyettesített alkil-halogenidekkel, alkilszulfátokkal való reakció útján alakítjuk át, előnyösen úgy, hogy az alkilezőszert és a ketont 15 alkalmas oldószerben, ketonokban, magasabb szénatomszámú éterekben hevítjük, vagy dimetilformamidban halogénvegyületek esetén előnyösen savmegkötőszerek, így alkálikarbonát, valamint alkilbromidok és alkilkloridok esetében előnyösen alkálijodid jelenlétében. Ekvi-20 molekuláris mennyiségű reagens alkalmazásakor az (I) képletű monoszubsztituált származékok keletkeznek, mely képletben R1 a korábban meghatározott szubsztituensek egyike lehet, R2 pedig hidrogénatom. Eljárásunk b) változata szerint (IIA) általános kép-25 ietű ketonokat, mely képletben Rx ' és R 2 ' 1—20 szénatomos alkil-csoportot jelent, koordinatív kötés kialakítására alkalmas akceptor, előnyösen alumíniumkloriddal, bórtrikloriddal, vagy bórtribromiddal aprotikus oldószerben, előnyösen éterben, vagy nitrobenzolban 30 való kezelés útján alakítunk a kívánt (I) képletű származékokká, mely képletben Rx vagy R 2 hidrogénatom. Amennyiben R1 és R 2 egyike benzilcsoport, az átalakítást katalitikus hidrogénezéssel is véghezvihetjük. Eljárásunk c) változata szerint a (III) általános kép-35 létű rezorcinszármazékokat a Hoesch-szintézis reakciókörülményei között, azaz előnyösen valamely éterben, koordinatív kötés kialakítására alkalmas akceptor, előnyösen cinkklorid, és száraz sósavgáz jelenlétében reagáltatjuk benzilcianiddal, majd a keletkezett ketimin-40 sót elhidrolizáljuk, vagy koordinatív kötés kialakítására alkalmas akceptor, előnyösen alumíniumklorid, jelenlétében aprotikus oldószerben, előnyösen nitrobenzolban fenilecetsavkloriddal reagáltatjuk. A c) pontba tartozó eljárásoknál, amennyiben olyan 45 (III) általános képletű származékokból indulunk ki, melyben Rx és R 2 közül az egyik hidrogén, a kapott (I) képletű ketonban is Rx és R 2 közül az egyik hidrogén lesz, míg olyan (III) képletű rezorcinszármazékok esetében, ahol Rx és R 2 hidrogénatomtól eltérő, a termék 50 a reakciókörülményektől függően olyan (I) képletű keton vagy ketonok keveréke, melyben Rx és R 2 hidrogénatomtól eltérő, vagy melyben Rx és R 2 közül az egyik hidrogénatom. Eljárásunk d) változata szerint a (IV) általános kép-55 létű kalkonokat primer alkoholos közegben, előnyösen metanolban, tallium-III-sókkal, előnyösen talIium-III-nitráttal, vagy tallium-III-acetáttal oxidáljuk, majd a keletkezett (V) általános képletű termékeket vizes savval forralva hidrolizáljuk. 60 Eljárásunk e) változata szerint a (VI) általános képletű izoflavonokat lúgos közegben, előnyösen nátrium-, vagy káliumhidroxid vizes-alkoholos oldatával forralva hidrolizáljuk. Metabolizmusra ható készítmények előállítása is jelen 65 találmányunk tárgya melyre jellemző, hogy valamely 2
