168743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-fenoxi-ecetsav-származékok előállítására
168743 letek alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat is értjük. A kiindulási anyagok megválasztása és az eljárási mód szerint az új vegyületek mint optikai antipódok vagy racemátok képződnek. A kapott racemátok az ismert módon optikai antipódokká választhatók szét, például optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással, mikroorganizmussal vagy a szabad karbonsavnak a racém vegyülettel sót képző optikailag aktív bázissal való átalakításával, majd az így kapott só elválasztásával — például a különböző oldhatóságuk alapján — diasztereomerekké, melyekből az antipódok a megfelelő savak hatására felszabadíthatók. Egy különösen használható optikailag aktív bázis például a D- és L-cinchonin. A két antipód közül a hatásosabbat lehet előnyösen elkülöníteni. A kapott bázikus vegyületek racemátjait optikai antipódokká lehet szétválasztani, amennyiben a racém vegyületeket a vele sót képző optikailag aktív savakkal alakítjuk át és az ilyen módon kapott sókat például a különböző oldhatóságuk alapján, diasztereomerekké választjuk szét. A diasztereomerekből az antipódok a megfelelő szerek hatására felszabadíthatók. Különösen használható optikailag aktív savak például a borkősav, di-o-toluilborkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kínasav, D- és L-formái. A találmány az eljárás olyan kiviteli formáira is vonatkozik, amelyeknél az egyik kiindulási anyagot a reakció körülményei között képezzük, vagy amelynél egy reakciókomponens adott esetben sója formájában van jelen. így például egy IV általános képletű fenolt — ahol R a fent megadott — és egy X általános képletű vegyület — ahol Rx és X 0 a fenti jelentésű — egy szénsavészter, mint diarilkarbonát, például difenilkarbonát vagy különösen egy kisszénatomszámú dialkilkarbonát, például dimetilkarbonát vagy dietilkarbonát jelenlétében reagáltatható. Ebben az esetben az előbb említett kevert szénsavészter intermedierje képződik, melyből a találmány szerint a széndioxidot lehasítjuk. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, például 100 C° és 250 C° között, előnyösen kb. 180 C° és kb. 250 C° között, és amennyiben szükséges, átészterező katalizátor, mint alkálifémkarbonát, például nátrium- vagy különösen káliumkarbonát vagy káliumacetát, vagy egy rövidszénláncú alkálifém-alkanolát, például kálium-terc-butilát jelenlétében, és előnyösen további hígítószer hozzáadása nélkül folytatjuk le. Reagáltathatunk azonban egy XI általános képletű vegyületet egy IV általános képletű fenollal, vagy előnyösen egy XII általános képletű vegyületet egy X általános képletű vegyülettel, ahol R, Rx és X 0 a fenti jelentésű és X3 egy főleg egy rövidszénláncú alkanollal éterezett hidroxilcsoport vagy halogénatom. Rövidszénláncú alkanol például a metanol vagy etanol. A halogénatom elsősorban egy klór- vagy brómatom. A reakciót célszerűen az előbb megadott reakció megfelelő körülményei között folytatjuk le, mely eljárással azonos közbenső termék képződik. Lehetséges továbbá egy IV általános képletű fenolt tri- vagy tetrahalogénezett metán-származék és erős bázis jelenlétében, egy 6—13 szénatomos alkánból levezethető Rx—CHO általános képletű aldehiddel reagáltatni. Ilyen módon közbenső termékként egy olyan VI általános képletű vegyület képződik, amelyben az X0 egy trihalogénmetilcsoportot jelent, és amely a megfelelő savvá hidrolizálható. A trihalogénezett metánszármazék elsősorban a kloroform, de 1,1,1-trikIóraceton, bromoform, 1,1,1-tribrómaceton, Jodoform, klorál, 5 klorálhidrát, bromál vagy bromálhidrát is lehet; tetrahalogénezett metánszármazék például a széntetraklorid és a széntetrabromid. Erős bázis különösen egy alkálifémhidroxid, például nátrium- vagy káliumhidroxid. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten és egy 10 hígítószer — mely az aldehid feleslege is lehet — jelenlétében folytatjuk le. A találmány szerinti reakciók lefolytatásához célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetőben különösen kiemelt végtermékek csoport-15 jaihoz és elsősorban a speciálisan leírt és kihangsúlyozott végtermékekhez vezetnek. A kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel előállíthatók. Az előnyben részesített kiindulási anyagként alkal-20 mázasra kerülő IV általános képletű fenol előállítható a megfelelő ciklikus keton és egy kis szénatomszámú alkoxifenil-Grignard-vegyület reakciójával, a kapott termékből víz lehasításával, majd a rövidszénláncú alkoxicsoport piridinhidrokloriddal való hidrolízisével. 25 Az új vegyületek gyógyászati készítmények formájában kerülhetnek felhasználásra, melyek a vegyületeket szabad állapotban, vagy adott esetben sói formájában, különösen gyógyászatilag alkalmazható alkálifémsó formájában, enterális vagy parenterális adagolásra gyógyá-30 szatilag alkalmas, szerves vagy szervetlen, folyékony vagy szilárd vivőanyagokkal keverve tartalmazzák. A gyógyszerek készítésére olyan anyagokat alkalmazunk, melyek az új vegyülettel nem reagálnak, mint amilyenek például víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearil-35 alkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumi, propilénglikol, vazelin vagy más ismert gyógyászati vivőanyag. A gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, vagy folyékony formában, mint oldatok (például 40 kivonat vagy szirup), szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben ezek sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószert, oldást elősegítő anyagot, az ozmózis nyomás megváltoztatására sókat és puffert tartalmaznak. Ezek más 45 gyógyászatilag értékes anyagokkal együtt is alkalmazhatók. A gyógyászati készítményeket a szokásos módon kapjuk. A találmányt a következő példák szemléltetik. 50 1. példa 0,73 g nátrium 40 ml abszolút etanolban készített 55 oldatához keverés közben előbb kevés abszolút etanolban oldott 5,0 g p-(l-ciklohexenil)-fenolt csepegtetünk, majd 7,3 g 2-bróm-n-heptánsav-etilésztert adunk a reakcióelegyhez és egy éjjelen át 50 °C-on keverjük. Az elegyet a képződött nátriumbromidtól leszűrjük, vákuum-60 ban szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot 0 °C-on éterrel és 2n nátriumhidroxid-oldattal felkeverjük. Az éteres fázist semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék az olajos, XV. képletű oc-[p-(l-ciklohexenil)-fenoxi]-n-65 -heptánsav-etilésztert tartalmazza. Kitermelés 72%. 3
