168742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil) alkánkarbonsav-származékok előállítására

168742 28 suk, szárítjuk és bepároljuk, a maradékot toluolból átkristályosítjuk, így az oc-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsavat kapjuk, amely a toluolból történő átkristályosítás után 96—98°-on olvad. Kitermelés: 40%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 93 g 4-etil-2-klór-nitro-benzol, 127 g oxalilklorid és 300 ml száraz nitrobenzol keverékét 48 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így az a-oxo-ß-(3--klór-4-nitro-fenil)-vajsavat kapjuk. 100 g a-oxo-ß-(3-klor-4-nitro-fenil)-vajsav és 200 ml ecetsav keverékét 3 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében körülbelül 3 atmoszféra nyomáson hidráljuk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk az a-oxo-ß-(4-amino-3-klor-fenil)-vajsavat. 95 g a-oxo-ß-(4-amino-3-klor-fenil)-vajsav, 120 g l,4-dibróm-2-butén, 106 g nátriumkarbonát és 300 ml dimetilformamid keverékét 5 órán át melegítjük 100°-on, majd a folyékony fázist dekantáljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így az a-oxo-ß-[3-klor-4--(3-pirrolin-l-il)-fenil]-vajsavat kapjuk, amelyet etanollal kezelve sósav jelenlétében a-oxo-ß-[3-klor-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-vajsav-etilészterré alakítunk át. Ezt tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 21. példa a-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-«-merkapto-propion sav-etilészter és 5 g Raney-nikkel 100 ml etanolos keverékét 22 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, forrón szűrjük és bepároljuk. Az a-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsav-etilésztert tartalmazó maradékot 100 ml etanolban oldjuk és az oldathoz 100 ml 8%-os etanolos káliumhidroxidoldatot adunk. Az elegyet 4 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, majd bepároljuk és a maradékot 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot dietiléterrel mossuk, a pH-t sósavval 5,5-re állítjuk és dietiléterrel extrahálunk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a maradékot toluolból átkristályosítjuk. így az a[3-klór-4-(3-pirrolin-l-ü> -fenil]-propionsav-etilésztert kapjuk, amely a toluolból történő átkristályosítás után 96—98°-on olvad. Kitermelés: 38%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,4 g magnéziumforgácsot teszünk 100 ml tetrahidrofuránba, majd 23,7 g 4-bróm-2-klór-nitrobenzolt adunk hozzá és a keveréket a magnézium eltűnéséig forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután 13,2 g tiopiroszőlősavetilészter 75 ml tetrahidrofuranos oldatát csepegtetjük hozzá, majd 18 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk az a-(3-klór-4-nitro-fenil)-a-merkapto-propionsav-etilésztert. 28 g a-(3-klór-4-nitro-fenü)-a-merkapto-propionsav-etilészter és 1 g palládium-szén katalizátor 200 ml etanolos keverékét körülbelül 3 atmoszféra nyomáson hidráljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az a-(4-amino-3-klór-fenil)-a-merkapto-propionsav-etilésztert tartalmazó maradékhoz 21 g l,4-dibróm-2-butént, 35 g nátriumkarbonátot és 200 ml acetont adunk. A reakcióelegyet 25 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, dekantáljuk a folyékony fázist és ezt csökkentett nyomáson bepároljuk, így az oc-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-iI)-fenil]-a-merkapto-propionsav-etilésztert kapjuk, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 22. példa 5 g a-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-a-metil-malonsav-etilészter, 50 ml etanol és 40 ml 25%-os vizes káliumhidroxid oldat keverékét 4 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50%-os vizes kénsavban oldjuk és az oldatot 10 percen át melegítjük vízfürdőn. Lehűtés után a pH-t nátriumhidroxiddal 5,5-re állítjuk és a keveréket dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a maradékot toluolból átkristályosítjuk. így az a-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsavat kapjuk, amely 96—98°-on olvad. Kitermelés: 63 Az a[3-kIór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsav etanolos oldatát sósavgázzal kezelve az oe-[3-klór-4-(3-pirrolin-1 -il)-feniI]-propionsav-etilészter-hidrokloridot kapjuk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 30 g 2,4-diklór-nitrobenzol, 12,6 g nátriumhidrid (50%-os ásványi olajos szuszpenzió), 50 g a-metil-malonsav-dietilészter és 150 ml hexametilfoszfortriamid keverékét két és fél napon át melegítjük 100°-on, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így maradékként kapjuk az a-metil-a-(3-klór-4--nitro-fenil)-malonsav-dietilésztert, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 33 g a-metil-<x-(3-klór-4-nitro-fenil)-malonsav-dietilészter 150 ml sósavval telített etanolos oldatát 1,5 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében körülbelül 3 atmoszféra kezdeti nyomáson hidráljuk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, híg nátriumhidroxidoldattal lúgosítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 90 ml 1,4-dibróm-2-butén, 150 g nátriumkarbonát és 450 ml etanol keverékét adjuk és 25 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az oldatot a szilárd anyagról dekantáljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így maradékként nyerjük az oc-[3-kIór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-oc-metil-malonsav-etilésztert, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 23. példa 5 g ac-metil-«-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil[-acetecetsav-etilészter, 100 ml etanol és 25 ml 25%-os etanolos nátriumhidroxid oldat keverékét 5 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, majd 4 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A mara-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14