168742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil) alkánkarbonsav-származékok előállítására

25 168742 26 a szerves oldószert eltávolítjuk. A vizes maradékot dietiléterrel extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így nyerjük az a-metil-4-(3-pirrolin-l-il)-benzilalkoholt. 19 g a-metil-4-(3-pirroIin-l-iI)-benzilaIkoholt oldunk 100 ml benzolban, majd 4,3 g foszforpentabromidot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, lehűtjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így az a-metil-4-(3-pirroIin-l-il)-benzilbromidot nyerjük, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 25,2 g oc-metiI-4-(3-pirrolin-l-iI)-benzilbromid, 41 g dimetilaminhidroklorid és 120 ml trietilamin keverékét 3 órán át melegítjük 100°-on egy bombacsőben. A reakcióelegyet lehűtése után szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizes nátriumhidroxidoldatot adunk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves oldatot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kapjuk az N,N-dimetiI-«-metil-4-(3-pirro-Iin-l-il)-benzilamint, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 18. példa 67 g 3-klór-ac-metil-4-(3-pirrolin-l-il)-benzilalkohoI, 15 g víz, 17 g nikkelkarbonil, 5 g nikkelklorid-hexahidrát és 5 ml tömény sósav keverékét széndioxiddal kezeljük, autoklávban, 54 atmoszféra nyomásig. A reakcióelegyet 300°-ra (külső hőmérséklet) melegítjük és 16 órán át rázzuk. Lehűtés után a pH-értéket vizes nátriumhidroxidoldattal 5,5-re állítjuk és dietiléterrel extrahálunk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot toluolból kristályosítjuk át. így az oc-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsavat kapjuk, amely 96—98°-on olvad. Kitermelés: 35%. Az a-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-iI)-fenil]-propionsav etanolos oldatát sósavgázzal kezelve a-[3-klór-4-(3-pirrolin-1 -il)-fenil]-propionsav-etilészter-hidrokloridot kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 68 g 4-amino-acetofenon és 100 ml ecetsavanhidrid keverékét 2 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az ecetsavanhidrid felesleget desztillációval eltávolítjuk és a maradékot ecetsavban oldjuk. Az oldaton ekvivalens klórmennyiség felvételéig klórgázt vezetünk át. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanolban oldjuk. Az oldaton száraz sósavgázt vezetünk át, majd két órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot káliumhidroxiddal lúgosítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a 4-amino-3-klór-acetofenont nyerjük sárga olajos maradékként. A fenti termék, 180 g l,4-dibróm-2-butén, 300 ml dimetilformamid és 142 g nátriumkarbonát keverékét 5 órán át melegítjük 100°-on. A folyékony fázist dekantáljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a 3--klór-4-(3-pirrolin-l-il)-acetofenont kapjuk. 70 g 3-klór-4-(3-pirroIin-l-il)-acetofenon tetrahidrofurános oldatát jéggel lehűtjük, 40 g nátríumbórhidridet adunk hozzá és 5 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így nyerjük a 3-kIór-«-metiI-4-(3-pirrolin-l-il)-benzilalkoholt, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. ~' 5 19. példa 6,5 g ezüstnitrát, 1,8 g nátriumhidroxid és 60 ml víz szuszpenziójához keverés közben 5 g 2-[3-klór-4-(3-pir-10 rolin-l-il)-fenil]-propanol, 4 g nátriumhidroxid és 50 ml víz keverékét adjuk. Három óra múlva a reakcióelegyet szűrjük, a szűrlet pH-ját sósavval 5,5-re állítjuk és dietiléterrel extrahálunk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a mara-15 dékot toluolból átkristályosítjuk. így az oc-[3-klór-4-(3--pirrolin-l-il)-fenil]-propionsavat kapjuk, amely 96— 98°-on olvad. Kitermelés: 20%. Az a-[3-klór-4-(3-pirroIin-l-il)-fenil]-propionsav etanolos oldatát sósavgázzal kezelve az «-[3-klór-4-(3-pir-20 rolin-l-il)-fenil]-propionsav-etilészter-hidrokloridot kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 68 g 4-amino-acetofenon és 100 ml ecetsavanhidrid 25 keverékét 2 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az ecetsavanhidrid felesleget ledesztilláljuk és a maradékot ecetsavban oldjuk. Az oldaton klórgázt vezetünk át ekvivalens klórmennyiség felvételéig. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk. 30 Az oldaton száraz klórgázt vezetünk át és 2 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot káliumhidroxiddal lúgosítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk 35 és bepároljuk. így a 4-amino-3-klór-acetofenont kapjuk, sárga olajos anyag alakjában. A fenti termék, 180 g l,4-dibróm-2-butén, 300 ml dimetilformamid és 142 g nátriumkarbonát keverékét 5 órán át melegítjük 100°-on. A folyékony fázist dekán-40 táljuk és csökkentett nyomáson bepároíjuk. így a 3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-acetofenont kapjuk. 70 g 3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-acetofenon tetrahidrofurános oldatát jégfürdőben lehűtjük, 40 g nátríumbórhidridet adunk hozzá és 5 órán át keverjük. Az oldószer 45 ledesztillálása után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a 2-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-iI)-fenilj-propanolt kapjuk, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 20. példa 30,8 g «-oxo-ß-[3-klor-4-(3-pirroIin-l-il)-fenil]-vajsav-55 -etilésztert csökkentett, körülbelül 15 Hgmm nyomáson lassan 175°-ra melegítünk és ezen a hőfokon tartjuk, míg a szénmonoxid fejlődés be nem fejeződik. Az <x-[3--klór-4-(3-pirrolin-l-ií)-feniI]-propionsav-etilésztert tartalmazó olajos maradékot körülbelül 6 óra múlva 100 ml 60 etanol és 100 ml 10%-os etanolos káliumhidroxidoldat elegyében feloldjuk. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, ezután bepároljuk, és a maradékot 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot dietiléterrel mossuk, a pH értéket sósavval 5,5-re állítjuk és dieíil-65 éterrel extrahálunk. A szerves extraktumot vízzel mos-13