168742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil) alkánkarbonsav-származékok előállítására
21 168742 22 A porformájú alkotórészeket egy 0,6 mm lyukméretű szitán áttörjük. Az a-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsavat, a tejcukrot, a talkumot, a magnéziumsztearátot és a kukoricakeményítő felét egy alkalmas keverőkészülékben összekeverjük. A kukoricakeményítő másik felét 45 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 180 ml forró vizes polietilénglikol oldathoz adjuk. A nyert pasztát a porkeverék granulálásához használjuk fel, miközben, ha szükséges, további mennyiségű vizet adunk hozzá. A granulátumot 16 órán át 35° hőmérsékleten szárítjuk, 1,2 mm lyuknagyságú szitán felaprítjuk, majd 7,1 mm átmérőjű formázóprést alkalmazva (melynek felső felén törőbarázda van) tablettákká dolgozzuk fel. 12. példa Az 1. példa szerinti eljárás során alkalmazott kiindulási anyagot a következőképpen is előállíthatjuk: 100 ml hexametilfoszforamidot adunk keverés közben, nitrogénatmoszférában 4,8 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióhoz, majd 17,1 g <x-metiI-malonsav-dietilésztert. A keveréket lassan 100°-ra melegítjük, majd 19,2 g 2,4-diklór-nitrobenzol 20 ml hexametilfoszforamidos oldatával kezeljük, amelyet 30 perc alatt csepegtetünk hozzá; a hőmérsékletet 7 órán át 100°-on tartjuk. Lehűlés után a keveréket vízzel hígítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, majd benzollal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot desztilláljuk; a 147—148°/0,25 Hgmm forráspontú frakció az oc-(3-klór-4-nitro-fenil]-oc-metil-malonsav-dietilészter; a megfelelő a-(3-klór-4-nitro-feniI)-<x-etil-malonsav-dietiIészter 170—174°-on forr, 1 Hgmm nyomáson. 4 g iz-(3-klór-4-nitro-fenil)-oc-metiI-malonsav-dietiI-észter 50 ml vízmentes etanolos oldatán 5 percig klórgázt buborékoltatunk át, majd 0,5 g 10%-os palládiumszén katalizátor hozzáadása után a keveréket 10 percig 3 atmoszféra kezdeti nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 5%-os nátriumhidroxidoldatban felvesszük és dietiléterrel extraháljuk. A szerves extrák -tumot szárítva, szűrve és bepárolva a-(4-amino-3-klór-fenil)-oc-metil-malonsav-dietilésztert kapunk, amely infravörös spektrumban 1720, 3370 és 3460 cm_1 -nél jellemző sávot mutat. 75 g oc-(4-amino-3-klór-feniI)-oe-metil-malonsav-dietilészter 150 ml 50%-os vizes nátriumhidroxidoldattal készült oldatát 16 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, hűtjük, vízzel hígítjuk, dietiléterrel mossuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A keveréket mégegyszer 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízmentes etanolos sósavoldatban felveszszük, a keveréket 6 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk és bepároljuk, majd a maradékot etanol-dietiléter elegyből átkristályosítjuk; így a-(4-amino-3-klór-fenil)-propionsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, Op.: 164—168°. 13. példa 10,8 g (4-amino-fenil)-ecetsav-etilészter-hidroklorid, 32,4 g l,4-dibróm-2-butén, 84 g nátriumhidrogénkarbonát és 500 ml dimetilformamid elegyét keverés közben 6 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd forrón szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk; a XV képletű [4-(-3-pirrolin-l-il)-fenil]-5 -ecetsav-etilésztert tartalmazó maradékot 150 ml 25%-os vizes nátriumhidroxidoldatban felvesszük és a keveréket egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, hűtjük és éterrel mossuk, ezután a pH-t sósavval 5-re állítjuk, majd éterrel extrahálunk. A szerves extraktu-10 mot szárítva, szűrve és bepárolva a XVI képletű [4-(3--pirrolin-l-il)-fenil]-ecetsavat kapjuk, amely 162—165°on olvad. Kitermelés: 60%. (4-amino-fenil)-ecetsav-etilésztert, a-(4-amino-fenil)-propionsav-etilésztert, (4-amino-3-klór-fenil)-ecetsav-15 etilésztert vagy oc-(4-amino-3-kIór-fenil)-propionsavetilésztert l,4-dibróm-2-buténnel vagy l,5-dibróm-2-penténnel a fent leírt eljárás szerint reagáltatva [4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-ecetsav-etilésztert, kitermelés: 60%, [4--(1,2,5,6-tetrahidro-l-piridil)-fenil]-ecetsav-etilésztert, 20 kitermelés: 48%, oc-[4-(3-pirrolin-l-iI)-fenil]-propionsav-etilésztert, kitermelés: 55%, a-[4-(l,2,5,6-tetrahidro-l-piridil)-fenil]-propionsav-etilésztert, kitermelés: 45%, «-[3-kIór-4-(3-pirrolin-l-il)-feniI]-ecetsav-etilésztert, kitermelés: 65%, oc-[3-kIór-4-(l,2,5,6-tetrahidro-l-piridil)-25 -fenilj-ecetsav-etilésztert, kitermelés: 57%, oe-[3-klór-4--(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsav-etiIésztert, kitermelés: 71%, illetve a-[3-klór-4-(l,2,5,6-tetrahidro-l-piridiI)-fenil]-propionsav-etiIésztert, kitermelés: 51% kapunk. 14. példa 1,4 g lítium 100 ml dietiléteres szuszpenziójához, keve-35 rés közben, nitrogénatmoszférában 25,9 g l-(2-klór-4--bróm-fenil)-3-pirrolin 25 ml dietiléteres oldatát csepegtetjük. A teljes lítiummennyiség felhasználódása után a reakcióelegyet üveggyapoton át szűrjük és a szűrletet 18 g a-bróm-propionsav-etilészter 100 ml dietiléteres 40 oldatához csepegtetjük. A reakciókeveréket három órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, ezután 100 ml telített vizes ammóniumkloridoldatot adunk hozzá, a szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároíjuk. Az ac-[3--klór-4-(3-pirrolin-1 -il)-fenil]-propionsav-etilésztert tar-45 talmazó maradékot 100 ml etanolban oldjuk és az oldatot 100 ml 8%-os etanolos káliumhidroxidoldattal elegyítjük. Az elegyet 4 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, majd bepároljuk és a maradékot 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot dietiléterrel mossuk, a pH értéket 50 sósavval 5,5-re állítjuk és dietiléterrel extrahálunk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk, a maradékot toluolból kristályosítjuk át. így nyerjük az oc-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-iI)-fenil]-propionsavat, amely a toluolból történő átkristályosítás után 55 96—98°-on olvad. Kitermelés: 62%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 20,7 g 4-bróm-3-klór-anilin, 200 ml etanol és 71 g nátriumkarbonát keverékét 43 g l,4-dibróm-2-buténhez 60 csepegtetjük. Az így nyert elegyet 25 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az oldatot a szilárd anyagról dekantáljuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A fenti maradékot frakcionált desztillációnak vetjük alá, amely az l-(2-klór-4-bróm-fenil)-3-pirrolint 65 adja. 11
