168729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 1,3,5-triazin- származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 168729 4 b) oly (I) általános kepietü vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R1( R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10> R u jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, X szulfinil- vagy szulfonilcsoportot és Y oxigénatomot képvisel, valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R.Q, Rg, Rio és R^i jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, B kénatomot képvisel — valamely oxidálószer megfelelő mennyiségével reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely fiziológiai szempontból elfogadható sóvá alakítjuk át. A találmány szerint előállítható, az 1-helyzetben fenilcsoporttal helyettesített 1,3,5-triazinok lényegesen nagyobb hatásosságot mutatnak a szárnyasállatok kokcidiózisát okozó E. tenella ellen, mint az eddig ismert és kereskedelmi forgalomban levő hasonló hatású anyagok, például a 3,5-dinitro-toluilamid, az l-[(4-amino-2--propil-5-pirimidiniI)-metil]-2-pikolinium-kIorid-hidroklorid, a 3,5-diklór-2,5-dimetil-piridon-(4), valamint a 4,4'-di-(nitro-fenil)-karbamid és 4,6-dimetil-2-hidroxi-pirimidin komplexe. Emellett a találmány szerint előállítható új vegyületek még azt a további előnyös tulajdonságot is mutatják, hogy mind a szárnyasállatok, mind pedig az emlősállatok kokcidiózisa ellen hatásosak. Ilyen hatás-szélesség egyáltalán nem ismeretes a kereskedelmi forgalomban levő, ismert kokcidiózis-ellenes szerek esetében. Ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként N-[4-(4'-nitro-feniItío)-fenil]-N'-metil-karbamidot és klórkarbonil-izocianátot, alkilezőszerként pedig metil-jodidot alkalmazunk, akkor a találmány szerinti eljárás reakciómenetét a csatolt rajz szerinti (A) reakcióvázlat szemlélteti. A (II) általános képletű vegyületek az általános képlet egyes szubsztituensei helyén előnyösen az alábbi csoportokat illetőleg atomokat tartalmazhatják: Rlt R 2 , Rg, R 4 , R^, Rj, R7, R 8 , és Rg egyforma vagy különböző jelentésűek lehetnek és előnyösen hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoportot, klór- vagy brómatomot, nitro-, cianocsoportot, legfeljebb 4 szénatomos alkanoilamino-csoportot, legfeljebb 4 szénatomos alkil-részű alkoxikarbonilamino-csoportot, legfeljebb 4 szénatomos halogénalkoxi-, előnyösen trifluormetoxi-csoportot, legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-részű alkilszulfonilcsoportot képviselnek, R10 előnyösen hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoportot, legfeljebb 6 szénatomos alkoxialkil-csoportot, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoportot vagy ftálimidocsoportot képvisel. A (III) általános képletben R12 helyén előnyösen klóratom, metoxi- vagy fenoxicsoport áll. Z előnyösen halogénatomot, különösen klór-, brómvagy jódatomot, vagy pedig S04 -csoportot képvisel. Az A helyén előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport állhat. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő helyettesített karbamid- illetőleg tiokarbamid-származékok legnagyobbrészt az irodalomban eddig le nem írt vegyületek, amelyek azonban önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatók, például oly módon, hogy a) helyettesített 4-amino-difenil-tioétereket, -szulf-5 oxidokat illetőleg -szulfonokat a megfelelő helyettesített ízocíanátokkal vagy izotiocianátokkal reagáltatjuk valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, szükség esetén valamely tercier bázis, mint tríetil-amin, piridin vagy hasonlók jelenlétében, 0 °C 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten; vagy a sorrend megfordításával b) helyettesített aminokat a megfelelően helyettesített 4-izocianáto- vagy 4-izotiocianáto-difenil-tioéterekkel, 15 -szulfoxidokkal illetőleg -szulfónokkal reagáltatunk ugyanilyen reakciókörülmények között. A fenti módon kapott reakciótermékek rendszerint már az oldat lehűlésekor kikristályosodnak, ha az oldószer-mennyiségeket megfelelően szabjuk meg. A kar-20 bamidszármazékok aminokból és izocianátokból történő fenti kétféle előállítási módját közelebbről például Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, IV. kiadás, VIII. kötet, 157—158 old. ismerteti. Hígítószerként mind a (II) általános képletű karba-25 midoknak vagy tiokarbamidoknak a (III) általános képletű karbonil-izocianátokkal, mind pedig a (IV) általános képletű 1,3,5-triazin-származékoknak az (V) általános képletű vegyületekkel való reakciójához az illető reakció szempontjából közömbös szerves oldó-30 szerek jönnek tekintetbe. Ezek sorába a. piridin mellett előnyösen aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, továbbá halogénezett aromás szénhidrogének, mint monoklór-benzol vagy diklór-benzol, valamint éterek, mint tetrahidrofurán vagy dioxán jönnek tekin-35 tétbe. A reakció folyamán (R12 =C1 esetén) képződő hidrogén-klorid gázalakban eltávozik, vagy pedig szerves vagy szervetlen savmegkötőszerek segítségével megköthető. Savmegkötőszerként előnyösen szerves ter-40 cier bázisok, mint trietil-amin vagy piridin és hasonlók, továbbá szervetlen bázisok, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok alkalmazhatók. A reakcióhőmérséklet mindkét fent említett reakciólépésben széles határok között változtatható. Általában 45 körülbelül 0 °C és 150 °C, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót mindkét fent említett lépésben közönséges nyomáson, vagy megnövelt nyomáson lehet lefolytatni. Általában közönséges nyomáson dolgozunk. 50 A találmány szerinti eljárás lefolytatása során a reakcióban résztvevő anyagokat általában molárisán egyenértékű mennyiségekben alkalmazzuk. Az (I) általános képletű, X helyén kénatomot és Y helyén oxigénatomot tartalmazó feniltio-vegyületek-55 nek a megfelelő szulfinil- illetőleg szulfonilvegyületekké történő oxidációjára oxidálószerként adott esetben a következők alkalmasak: hidrogén-peroxid és jégecet, hidrogén-peroxid és ecetsavanhidrid, továbbá persavak, például m-klór-perbenzoesav, valamint krómsav 60 vagy kálium-permanganát. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű hatóanyagok példáiként a következőket említhetjük: l-[4-(4'-etoxikarbonilamino-feniltio)-fenil]-3-metil-65 -U.S-triazin^AőOH.SH.SHMrion, op.: 231 °C, 2
