168724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2béta, 16béta-dipiperidino-androsztán-származékok előállítására

168724 (izomrelakszánsok). Hatásuk a tubokurarin hatásához hasonlítható, azzal a különbséggel, hogy a találmány szerinti vegyületek nem befolyásolják a kardiovaszkuláris rendszert, továbbá nem szabadítanak fel hisztamint. A kvaterner-ammóniumsókat humán gyógyászatban alkalmazzuk, ott ahol rövid ideig tartó gyors hatásra van szükség. A találmány szerinti 2ß, 16ß-dipiperidino-5 ß-androsztan-3 ß-ol-acetat-dimetilbromidot intravénás injekció formájában adjuk. A kezdeti dózis értéke 25—50 mg között van, ezt követően némileg emelt dózisokat adunk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. 1. példa 3,36 g 5ß-androszt-2-en-16-on-t [Chem. Abst.: 55 19999 (1961)] 20,2 ml kloroformban oldunk, majd az oldatot két-három perces keverés közben 0,34 g nátriumacetátnak 38—40%-os perecetsavval készült (3,5 ml; 1,5 mól) Iehűtött szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 0—10 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd víz hozzáadása után a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot In nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd szárítjuk. 3,43 g színtelen, nyúlós anyagot kapunk. A kapott terméket éterrel eldörzsölve 2,22 g 2«, 3a-epoxidot kapunk. A színtelen kristályok olvadáspontja 167—170 °C. 2,22 g 2a, 3a-epoxi-5a-androsztán-16-on-t 10 ml piperidin és 1 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot négy napig visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük, majd beszárítjuk. A maradékot jégecetben oldjuk. Az oldathoz vizet adunk, amikor a nem-bázisos anyag kicsapódik; a csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 10 n káliumhidroxid-oldattal meglűgosítjuk, mintegy 2,1 g szilárd anyagot kapunk, amit metilénkloridban oldunk, magnéziumszulfáttal szárítunk, majd beszárítva sárga színű nyúlós termékhez jutunk. A kapott anyagot metilénkloridban oldjuk, alumíniumoxid-oszlopon szűrjük (az oszlop mérete: 10,16X1,2 cm). A metilénkloridos eluátumot szárazra pároljuk; ilymódon 1,94 g halványsárga nyúlós terméket kapunk. Az így kapott anyagot éterrel eldörzsöljük. 0,67 g csaknem színtelen 2ß-piperidino-3a-hidroxi-5a-androsztán-16-ont kapunk. Op.: 172—178 °C. Az anyalúghoz petrolétert adva további anyagot nyerhetünk ki (összes súly 0,75 g). A kapott anyag tisztasága a fentivel megegyező. 2. példa 2,5 ml metánszulfonil-kloridot adunk keverés közben 10,0 g 2ß, 16ß-dipiperidino-5a-androsztan-3a, 17ß-diol-3a-acetátnak 100 ml metilénkloriddal készült jéggel hűtött elegyéhez. A metilénklorid pár csepp piridint tartalmaz. A reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml telített káliumhidrogénkarbonáttal készült jég-szuszpenzióhoz adjuk. Az elegyet 5 percig keverjük, a terméket metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, amíg a pH 7—8 értékre beáll, majd magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és betöményítjük. A tömény oldatot egy savval elszíntelenített rövid alumínium-5 oxid-oszlopon szűrjük át. (Az alumíniumoxid-oszlop mérete: 3,8X1,2 cm.) Az oszlopról lejött 300 ml oldatot betöményítjük, majd ehhez étert adunk. Ily módon 11,5 g kristályos 17ß-mezilat-szarmazekhoz jutunk. A tiszta termék olvadáspontja: 170,5—178 °C. 10 2,3 g lítiumbromidot és 11,5 g lítiumkarbonátot adunk 11,5 g 2ß, 16ß-dipiperidino-5a-androsztan-3a, 17ß-dioI-3a-acetat-17ß-mezüatnak 115,0 ml dimetilformamiddal készült oldatához. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 60 percig forraljuk. A reakció-15 elegyet keverés közben 400 ml jeges vízhez öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az oldhataltan anyagot leszűrjük; a szűrletet vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 9,66 g sötétbarna nyúlós anyagot kapunk. A kapott anyagot 20 vékony rétegkromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá, futtatószerként 1: 1 heptán-aceton-elegyet alkalmazunk. Rf = 0,95; a mezilát-csoport jelentése nem mutatható ki. 9,66 g nyers enamint oldunk fel 50,0 ml etanolban, 25 majd 9,7 ml 10 n káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a csapadékot további 200 ml víz hozzáadásával lecsapjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 6,82 g világos-30 barna színű szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot 40 ml toluolban oldjuk és semleges alumíniumoxidoszlopon szűrjük át. (Az oszlop mérete: 3,8 X 1,2 cm). A kapott 250 ml térfogatú toluol-eluátumot szárazra pároljuk, ily módon 6,41 g halványsárga színű szilárd 35 anyagot kapunk. A kapott anyagot éterből átkristályosítjuk. 5,8 g 2ß-piperidino-3a-hidroxi-5a^androsztan-16-on-t kapunk. Op.: 170—177 °C. 40 3. példa 1,42 g 2ß-piperidino-3a-hidroxi-5a-androsztan-16--on-t oldunk fel 17 ml piperidin és 2,8 ml hangyasav 45 elegyében. Az oldatot 14 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot ká-Iiumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 50 1,80 g sárgaszínű nyúlós terméket kapunk. A kapott anyagot éterrel eldörzsölve, csaknem színtelen kristályok formájában 1,1 g 2ß, 16ß-dipiperidino-3a-hidroxi-5a-androsztánt kapunk. Op.: 214—221 °C. 860 mg fenti módon kapott dipiperidino-3a-ol-t ol-55 dunk fel 5 ml piridin és 5 ml ecetsavanhidrid oldatában. Az oldatot 1 óra hosszat vízfürdőn tartjuk, majd lehűtjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot káliumhidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. Halvány-60 sárga színű, nyúlós terméket kapunk, amit éterrel eldörzsölünk. Ily módon színtelen kristályok formájában 180 mg 2ß, 16ß-dipiperidino-3a-acetoxi-5a-androsztant kapunk. Op.: 176—183 °C. A kapott vegyületet sósavval sósavas sóvá alakítjuk. 65 Op.: 193—214 °C (bomlás), [xfg = + 56°. 3