168720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-indolinok előállítására
3 168720 4 egy savanhidriddel vagy savhalogeniddel reagáltatják piridinben. Ekkor a (XIX) általános képletű O, N-diacilszármazékot kapják. Az O-acil-csoport szelektív lehasitásával a (XX) általános képletű l-aciI-3-indolin-etanolt kapják. Az O-acil-csoport Iehasítását előnyösen metanolos közegben végzik nátrium-metoxiddal. A szelektív dezacilezéshez használhatják ammónia vagy trietilamin metanolos oldatát is. Az l-acil-indolin-etanolokat az ismert (XXI) általános képletű l-acetil-3-indolin-ecetsavakbóI az „E" reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatják. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R9 klór- vagy brómatomot vagy nitro-csoportot jelent, R2 jelentése a fenti. Az egyik eljárás változat szerint a (XXI) általános képletű l-acetil-3-indolin-ecetsavat egy elektrofil reagenssel reagáltatják, amikoris a (XXII) általános képletű 5--szubsztituált származékot kapják. Elektrofil reagensként pl. klórt, brómot vagy salétromsavat használnak. Ha a (XXI) általános képletű vegyületet ezekkel a reagensekkel reagáltatják, akkor a (XXII) általános képletnek megfelelő 5-klór-, 5-bróm- és 5-nitro-származékot kapják. A reakciót ecetsavban végzik szobahőmérsékleten. A (XXI) vagy (XXII) általános képletű l-acetil-3--indolin-ecetsavat a megfelelő (XXIII) vagy (XXIV) általános képletű 1-acetil-indolin-etanollá redukálhatják. E reakcióhoz reagensként különösen előnyösen diboránt használnak. Más módon eljárva ezeket a savakat vegyes anhidridekké alakíthatják egy klórhangyasavas rövidszénláncú alkilészterrel. A vegyes anhidrideket azután nátriumbórhidriddel kezelik, amikoris a (XXIII) vagy (XXIV) általános képletű l-acetil-indolin-etanolt kapják. A (XXIII) általános képletű l-acetil-3-indolin-etanolt a (XXIV) általános képletű alkohol prekurzoraként is felhasználhatják. így a (XXIII) általános képletű vegyületet klórral, brómmal vagy salétromsavval reagáltatva a megfelelő (XXIV) általános képletű 5-klór-, 5-bróm- ill. 5-nitro-származékot kapják. A (XXIV) általános képletű l-acetil-5-nitro-3-indolin-etanol (R9 = —N02 ) prekurzorként használható más l-acetil-3--indolin-etanolok előállításához. így pl. ha az utóbbi vegyületet egy nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezik, akkor a megfelelő 6-szubsztituált-l-acetiI-5--amino-3-indolin-etanolt kapják, amelynek acilezésével a megfelelő 5-acetamido-származékhoz jutnak. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását a példákban nem szemléltetjük, a 3 751 416 ésa 3 751 417 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módon állíthatók elő. 1. példa 3-(2-hidroxietil)-2-indolinon 2,35 g oxindol-3-iI-ecetsav [J. Am. Chem. Soc. 75, 5305 (1953)] 18 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában — 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,75 ml trietilamint, azután 1,53 ml klórhangyasav-etilésztert. A reakcióelegyet — 5 °C hőmérsékleten keverjük 30 percig, azután szűrjük. A szűrletet hozzácsepegtetjük 1,16 g nátriumbórhidrid 18 ml vízzel készített hideg oldatához, azután az oldatot a környezet hőmérsékletén keverjük 2 órán át. Ezután a reakcióelegyet sósavval erősen megsavanyltjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített nátriumklorid oldattal, nátriumhidroxid oldattal, majd telített 5 nátriumklorid oldattal mossuk, azután magnéziumszulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Világos színű gyantaszerű anyagot kapunk, amelyet éterből kristályosítunk, majd 30—60 °C forráspontú petroléter és aceton elegyéből átkristályosítunk. 3-(2-10 -hidroxietil)-2-indolinont kapunk, amely 111—112 °C-on olvad. Hozam: 52%. 15 2. példa 3-indolin-etanol 531 g 3-(2-hidroxietil)-2-indolinon 35 ml tetrahidro-20 furánnal készített oldatán argongázt vezetünk át, és 6,5 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán oldatot adunk az oldathoz. Az oldatot 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Üvegszerű maradékot kapunk, 25 amelyet 35 ml metanolban oldunk, majd az oldatot 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a gyantaszerű maradékot 25 ml etilacetátban oldjuk. Ezt az oldatot kétszer 15 ml n sósavval extraháljuk. A savas extraktumot nát-30 riumhidroxiddal meglúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 3-indolin-etanolt kapunk olajszerű anyag alakjában. Hozam: 49%. 3. példa 40 l-acetil-3-indolin-etanol 11,3 g l-acetil-3-indoIin-ecetsav [J. Org. Chem. 28, 2794 (1963)] 90 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 9,0 ml 45 trietilamint. A kapott oldatot — 5 °C hőmérsékleten keverjük, miközben 6,3 ml klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét mintegy 30 perc alatt 28 °C-ra hagyjuk emelkedni, azután kiszűrjük a trietilamin hidrokloridot. A tiszta szűrletet 50 keverés közben hozzácsepegtetjük 5,95 g nátriumbórhidrid 90 ml vízzel készített és jégfürdővel hűtött oldatához, azután még két órán át keverjük az oldatot szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután ismét jeges fürdővel hűtjük keverés közben, és 1 n sósavval megsava-55 nyitjuk. A savas oldatot etilacetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 5,2 g világos színű gyantaszerű maradékot kapunk. A nyers terméket 60 metilénkloridban oldjuk, és szintetikus magnéziumszilikáttal töltött oszlopon kromatografáljuk. A 2: 8 arányú aceton-metilénklorid eleggyel eluált frakciót gyűjtjük. A frakcióból kapott gyantaszerű anyagot etiléterből kristályosítjuk. 2,5 g l-acetil-3-indolin-etanolt kapunk, 65 amely 49—52 °C-on olvad. Hozam: 20%. 2
