168679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására
3 168679 4 ben előnyösen egy szerves vagy ásványi sav alkáli- vagy földalkálisóját (például 1—4 szénatomos telitett alifás karbonsav, melynek szénhidrogénlánca adott esetben egy vagy több halogénatommal, amilyen a klór- vagy brómatom, vagy fenilcsoporttal szubsztituált, benzoesav, ciánsav, tiociánsav, sósav, hidrogénfluorid) vagy kissé savas vegyület, például tiofenol, 2-merkapto-benzotiazol, 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tiadiazol, 5--merkapto-l-metil-tetrazol vagy ftálimid alkáli- vagy földalkálisóját, poláris oldószerként előnyösen dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilfoszfotriamidot vagy N-metilpirrolidont használhatunk. A kissé bázisos jellegű vegyület felhasználható mennyisége nem kritikus, és széles határok között változhat a katalitikus mennyiségtől a IV általános képletű vegyületre számított egyenértéknyi mennyiségig, általában 1/20—1/10 egyenértéknyi bázist használunk egy mól IV általános képletű vegyületre számítva. Előnyösen olyan IV általános képletű vegyületből indulunk ki, amelynek képletében R2 2-benzotiazoliI-, 5-metil-2-tiadiazoliI- vagy 5-tetrazolil-csoportot képvisel. Ha R3 benzil- vagy fenoximetil-csoportot jelent, akkor az R3CO- csoportnak triklóracetil-csoporttal történő helyettesítését a III általános képletű vegyületnek I általános képletű vegyületté való átalakításánál ismertetett körülmények között végezzük. A II általános képletű vegyületet a következő módszerekkel állíthatjuk elő: a') Egy V általános képletű vegyületet oxidálunk — ebben a képletben R a fenti jelentésű. Ezt az oxidációt szokásos módszerekkel végezhetjük, amelyek alkalmasak a 6-amino-peniciIIánsav-származékok szulfoxiddá történő oxidálására. Általában hidrogénperoxidot, szerves persavat, például p-nitroperbenzoesavat vagy nátriumperjodátot használhatunk. b') Egy VI általános képletű penicillin-származékban — ebben a képletben R és Rx a fenti jelentésűek — az RjCO- csoportot triklóracetil-csoporttal helyettesítjük. Az V általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy VIII általános képletű penicillin-származékban — ebben a képletben R és Rx a fenti jelentésűek — az R^O- csoportot triklóracetil-csoporttal helyettesítjük. Ezt a szubsztitúciót a III általános képletű vegyületnek I általános képletű vegyületté történő átalakításánál fent ismertetett körülmények között végezhetjük. A VII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy VIII általános képletű penicillint észterezünk — ebben a képletben Rx benzilcsoportot (penicillin G) vagy fenoximetil-csoportot (penicillin V) jelent. Ezt az észterezést a szerves kémiában szokásos módszerek szerint végezhetjük, amelyek alkalmasak egy karboxilcsoport védőcsoportjának bevitelére a molekula egyéb részeinek károsítása nélkül. A VI általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: a") Egy VII általános képletű penicillin-származékot oxidálunk az V általános képletű vegyületnek II általános képletű vegyületté történő oxidációjánál fent ismertetett reakciókörülmények között. b") Egy IX általános képletű penicillin-származékot — ebben a képletben RÍ a fenti jelentésű — észterezünk. Ezt az észterezést a VII általános képletű vegyületnek egy VIII általános képletű penicillin-származékból történő előállításának körülményei között végezhetjük. A IX általános képletű vegyületeket egy VIII álta-5 lános képletű penicillin oxidációjával állíthatjuk elő az V általános képletű vegyület II általános képletű vegyületté való oxidációjánál fent ismertetett körülmények között. A IV általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk 10 elő, hogy egy X általános képletű tiolt — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — egy XI általános képletű penicillin-származékkal — ebben a képletben R és R3 a fenti jelentésűek — T. Kamiya és munkatársai [Tetrahedron Letters 32, 3001 (1973)] módszere szerint 15 reagáltatunk. Előnyösen 2-merkapto-benzotiazolt, 2-merkapto-5--metil-l,3,4-tiadiazolt vagy 5-merkapto-l-metil-tetrazolt használunk, és iners szerves oldószerben, például toluolban dolgozunk a reakciókeverék visszafolyatási 20 hőmérsékletén. A XII képletű 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav (röviden „7-ADCA") kiindulási anyag a cefalexin és cefalosporin jelentős antibiotikus hatású félszintetikus származékainak előállítására. 25 Eddig a 7-ADCA lényegében a cefalosporin C 7-amino-csoportjának a dezacetilezésével készült, és a reakció közben az acilcsoportokat észteresítéssel (717 741 számú belga szabadalmi leírás) vagy vegyes anhidrid képzésével (758 800 számú belga szabadalmi '(s ? J ! a I az 30 aminocsoportot pedig amid alakjában védték. Az alkalmazott védőcsoportok természetéből következik, hogy a dezacetilezés során egy iminoklorid keletkezik, majd azt iminoéterré alakítják, azt azután észterré vagy vegyes anhidriddé hidrolizálják, és végül felszabadítják a 35 szabad 7-ADCA-t. A találmány szerint a „7-ADCA"-t az I általános képletű vegyületekből úgy állíthatjuk elő, hogy a triklóracetil-csoportot és R-t hidrogénatomra cseréljük ki. Az I általános képletű vegyületben a triklóracetil-cso-40 port és R kicserélése hidrogénatomra R jelentésétől függően úgy történhet, hogy először az R-t, majd a triklóracetil-csoportot vagy fordítva, először a triklóracetilcsoportot, majd az R-t cseréljük ki. Ha az I általános képletű vegyületben R 2,2,2-tri-45 klóracetil-csoportot jelent, akkor először ezt a csoportot cseréljük ki hidrogénatomra, és egyidejűleg a triklóracetil-csoportot monoklóracetil-csoporttá alakítjuk át az I általános képletű vegyületnek ecetsavban cinkkel történő reagáltatásával, így a XIII képletű vegyü-50 léthez jutunk, amelyben a monoklóracetil-csoportot hidrogénatommal cseréljük ki tiokarbamiddal vizes közegben történő kezeléssel J. D. Cocker és munkatársai [J. Chem. Soc. 5015 (1965)] módszere szerint. Ha az I általános képletű vegyületben R 2,2,2-tri-55 klóretil-csoporttól eltérő jelentésű, akkor először az R védőcsoportot cseréljük ki hidrogénatomra ismert módszerekkel, amelyek alkalmasak egy savnak valamely észteréből való felszabadítására a molekula egyéb részeinek károsítása nélkül, például savas közegben tör-60 ténő hidrolízissel, előnyösen trifluorecetsav jelenlétében, hidrogenolízissel vagy lúgos tiofenoláttal való kezeléssel, és így egy XIV képletű vegyülethez jutunk, amelyben a triklóracetil-csoportot hidrogénatomra cseréljük ki alkáli bórhidriddel, például kálium- vagy nát-65 riumbórhidriddel etanolos közegben történő reagálta-2
