168679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására
5 168679 6 tással F. Weygand módszere szerint [Chem. Ber. 103, 2437 (1970)]. Ha az I általános képletű vegyületben R 2,2,2-triklóretil- vagy fenacilcsoporttól eltérő jelentésű, akkor először a triklóracetil-csoportot cseréljük ki hidrogénatomra alkálibórhidriddel, például nátrium- vagy ká-Iiumbórhidriddel etanolos közegben reagáltatva, és így egy XV általános képletű vegyületet kapunk — ebben a képletben R a fenti jelentésű —, majd az R csoportot cseréljük ki hidrogénatomra ismert módszerek alkalmazásával, amelyek alkalmasak valamely észterből a sav felszabadítására a molekula egyéb részeinek károsítása nélkül, például savas közegben hidrolízissel, előnyösen trifluorecetsav jelenlétében vagy hidrogenolízissel. A találmány tárgya eljárás a 7-amino-3-dezacetoxi~ -cefalosporánsav előállítására, amennyiben az I általános képletű vegyület felhasználásával készül. A találmány szerint a „7-ADCA" egy kevésbé költséges és könnyen hozzáférhető penicillinből, például a penicillin G-ből is előállítható. A penicillin G fenilacetil-csoportját közvetlenül és könnyen helyettesíthetjük triklóracetil-csoporttal, amely elősegíti a II általános képletű szulfoxid I általános képletű cefalosporin-származékká való átrendeződését, és az utóbbinál a triklóracetil-csoport és R hidrogénatommá való kicserélése enyhe körülmények között és jó kitermeléssel hajtható végre. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást, anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és a termékek infravörös spektrumának jellemző sávjait cm_1 -ben. 1. példa 5,09 g trikloretil-6ß-trikloracetamido-penicillanat-lß-oxid és 1,21 g metánszulfonsav 330 ml benzol és 60 ml dimetilacetamid elegyével készült oldatát 18 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk, miközben a reakció során keletkező vizet a kondenzátumnak kalciumkloridon történő átvezetésével eltávolítjuk, mielőtt a reakciókeverékbe visszajuttatnánk. A barna reakciókeveréket 400 ml benzollal hígítjuk, majd hozzáadjuk 2 g nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 1 liter desztillált vízhez. Dekantálás után a szerves fázist 3 ízben 400 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 12 Torr nyomáson és 40°-on 10 ml-re bepároljuk. A kapott oldatot 75 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (szemcseméret: 0,05—0,20 mm, semleges; az oszlop átmérője 2 cm, magassága 39 cm). Benzollal eluáljuk, és 50 ml-es frakciókat fogunk fel. A 37—150. frakciókat egyesítjük, majd 12 Torr nyomáson és 30°-on bepárolva 2,33 g 3-metil-8-oxo-7-triklóracetiIamino-2-triklóretoxikarboniI-5-tia-1 -aza-2-biciklo[4,2,0]oktánt kapunk világos gesztenyeszínű szilárd anyagként. A trikloretil-6ß-trikIoracetamido-penicillanat-l ß-oxidot a következő módszerek valamelyikével állíthatjuk elő: a) 31,2 g trikIoretil-6ß-fenilacetamido-penicillanat-lß-oxid 180 ml vízmentes piridinnel készült és —10°-ra lehűtött oldatához erőteljes keverés közben 30 perc alatt részletekben hozzáadunk 16,6 ml triklóracetilkloridot. Ezután 1,5 óra hosszat keverjük, miközben a reakciókeverék hőmérséklete —7°-ról —2°-ra emelkedik. A kapott barna oldatot 500 ml jeges vízhez öntjük. Sűrű, gesztenyebarna anyag válik ki, a folyékony rété-5 get leöntjük, majd a termékhez 200 ml vizet adunk, és 1 liter etilacetátban feloldjuk. A szerves fázist 3 ízben 500 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 15 Torr nyomáson és 30°-on szárazra bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 200 ml benzolban feloldjuk, 10 és az oldatot 500 g kovasavgél oszlopon kromatografáljuk (szemcseméret: 0,05—0,2 mm; semleges; az oszlop átmérője 6 cm, magassága 45 cm). Az eluálást fokozatosan 2 liter benzollal, 2 liter 99,5: 0,5 arányú benzol-etilacetát eleggyel, 6 liter 99: 1 15 arányú benzol-etilacetát eleggyel, majd 10 liter 98: 2 arányú benzol-etilacetát eleggyel végezzük, és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 19—32. frakciókat egyesítjük, és 12 Torr nyomáson és 40°-on szárazra bepároljuk. 14 g 2,2,2-trikloretiI-6ß-trikloracetamido-peniciIIanat-20 -lß-oxidot kapunk világossárga termék alakjában. A trikloretil-6ß-feniIacetamido-peniciIIanat-l ß-oxidot a következő módon állíthatjuk elő: 55,9 g penicillin G triklóretilészter 600 ml kloroformmal készült oldatát lehűtjük —5°-ra, és 2 óra alatt ke-25 verés közben részletekben hozzáadjuk 24,2 g 98%-os p-nitroperbenzoesav 1,5 liter kloroformmal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. A reakciókeveréket még 2 óra hosszat 0°-on keverjük, majd a kivált nitrobenzoesavat kiszűrjük. A szüredéket 30 fokozatosan 3 ízben 300 ml telített jeges nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 ízben 300 ml jeges vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk, és a száraz maradékot 300 ml dietiléterben feloldjuk. Szűrés 35 és szárítás után 53,35 g trikloretil-6ß-feniIacetamido-penicillanát-lß-oxidot kapunk. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban): 1,28 (s, 3 H) —CH3; 1,75 (s, 3 H) —CH3 ; 3,55 (s, 2 H) —CH 2 CO—; 4,6 és 4,85 (dd, AB, J = 12, 2H) — COOCH2 CCl 3 ; 4,65 (s, 40 1 H) —H, 3; 4,9 (d, J = 4,5 1 H) —H, 5; 5,95 (dd, J = 10 és 4,5, 1 H) —H, 6; 7 (d, J = 10, 1 H) —NH—; 7,2 (s, 5H)C6 H 5 -. Infravörös színkép (bromoform-oldatban): 3395, 1680,1503: amid; 1800: ß-laktamkarbonil; 1775, 1275 45 820: észter; 1035: szulfoxid; 1390, 1370: geminális dimetil;770, 715:fenil. b) 4,9 g triklóretil-triklóracetamido-penicillanát 50 ml kloroformmal készült és —-2°-ra lehűtött oldatához keverés közben részletekben hozzáadjuk 2,02 g 98%-os 50 p-nitroperbenzoesav 150 ml kloroformmal készült oldatát. Ezután 2 óra hosszat 0°-on keverjük, majd a kivált p-nitrobenzoesavat kiszűrjük. A szüredéket 2 ízben 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2 ízben 100 ml vízzel mossuk, végül nátriumszul-55 fáton szárítjuk. Szűrés és 12 Torr nyomáson és 30°-on való bepárlás után a maradékot 100 ml dietiléterben feloldjuk. Szűrés és szárítás után 2,62 g trikloretil-6ß-triklóracetamido-penicillanát-l ß-oxidot kapunk. Rf -értéke: 0,59 (kovasavgélen; 80: 20 arányú klo-60 roform-etilacetát eleggyel). [a]g" = + 143° (c = 0,908, kloroformban). Magmágneses rezonanciaspektruma: (deuterokloroformban): 1,36 (s, 3 H) —CH3 ; 1,85 (s, 3 H) —CH3 ; 4,7 és 5,05 (AB, J = 13, 2 H) —COOCH2 CCl 3 ; 4,85 (s, 1 H) —H, 3; 5,15 (d, J =4,5, 65 1 H) —H, 5; 5,95 (dd, J =4,5 és 10, 1 H) —H, 6; 8,45 3
