168666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített 2-fenil-propionsav-származékok előállítására

168666 11 12 sav-(2-acetamido-etil)-észtert kapunk; nTM — 1,5638. Hozam: 74%. d) 3,87 g 2-fenil-2-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-propionsav, 3 g l-metil-4-hidroxi-piperidin, 2,3 g diciklohexil-karbodiimid és 35 ml abszolút tetrahidrofurán elegyét 20 °C hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrlethez vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített etilacetátos kivonatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékként kapott nyers terméket kloroformban oldjuk és az oldatot szilikagél-rétegen keresztül szűrjük. így termékként 2--fenil-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-propionsav-(l-metil-4--piperidil)-észtert kapunk; n^ = 1,5716. Hozam: 65%. 2. példa 2,39 g l-metil-4-(4-hidroxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint hozzáadunk 0,24 g nátrium-hidrid 20 ml dimetil-acetamiddal készített szuszpenziójához. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd 2,6 g 2-bróm-2-fenil-propionsav-etilésztert adunk hozzá és az elegyet 20 óra hosszat 90 °C hőmérsékleten tartjuk, lehűtjük, vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal kétszer mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 2-fenil-2-[4-(l -metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsav-etilésztert kapunk; n^ = 1,5738. Hozam: 80%. 3. példa 2,39 g l-metil-4-(4-hidroxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin 0,23 g nátrium és 50 ml xilol keverékét 3 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, hozzáadunk 2,57 g 2-bróm-2-fenil-propionsav-etilésztert 10 ml xilolban, majd az így kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralás közben 6 óra hosszat keverjük, azután lehűtjük és 2 ml etanolt adunk hozzá. A képződött szervetlen csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsav-etilésztert kapunk: nD = 1,5738. Hozam: 76%. 4. példa 2,39 g l-metil-4-(4-hidroxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin és 1,94 g 2-hidroxi-2-fenil-propionsav-etilészter elegyéhez 1,5 g kénsavat adunk és az elegyet 50—60 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Lehűlés után vizet adunk hozzá, híg nátrium-hidroxid-oldattal 8 pH-értékre állítjuk, a vizes fázist elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 3-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsav-etilészert kapunk; n2

j5 = 1,5738. Hozam: 53%. 5. példa a) 2,39 g l-metil-4-(4-hidroxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolint 20 ml acetonban oldunk. Az oldathoz keverés közben 0,4 g nátrium-hidroxidot adunk, majd további keverés és forralás közben hozzácsepegtetjük 2,29 g 2-bróm-2-fenil-propionsav 6 ml acetonnal készített oldatát. Az elegyet 56 °C hőmérsékleten még 1 óra hoszszat keverjük, majd 24 óra hosszat állni hagyjuk. Az acetont ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot éterrel többször mossuk, majd sósavval 4 pH-értékre savanyítjuk. Ily módon a 2-fenil-2-[4-(l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsa v válik ki. Ezt leszívatással elkülönítjük; a termék minősége megegyezik az 1. példában megadottal. Hozam: 78%. b) 1 g 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsavat 20 ml éterben oldunk és az oldathoz éteres diazometán-oldatot csepegtetünk, míg maradandó sárga színeződés nem mutatkozik. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk; olajszerű maradékként kapjuk a fenti sav metilészterét. Hozam: 100%. c) 1 g2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-fenoxi]-propionsavat 40 ml telített, etanolos sósav-oldatban oldunk. Az oldatot 20 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat állni hagyjuk, majd 2 óra hosszat forraljuk, végül bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a vizes oldatot híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8 pH-értékre állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített etil-acetátos oldatot szárítjuk és bepároljuk; maradékként a fenti sav etilészterét kapjuk. Hozam: 95%. 6. példa 0,78 g nátrium-amid és 3,73 g 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-ecetsav 30 ml tetrahidrofuránban lassan, keverés közben 70 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük 20 °C-ra, 20 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk hozzá, 0 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 1,5 g metil-jodidot csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet keverés közben 3 óra hosszat melegítjük 70 °C hőmérsékleten, azután bepároljuk és a maradékot a szokásos módon feldolgozzuk. Ily módon 2-fenil-2-[4-(l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsavat kapunk, az előző példákban leírttal egyező minőségben. Hozam: 78%. 7. példa 50 mg vas(III)-nitrátot feloldunk 100 ml cseppfolyós ammóniában — 40 °C hőmérsékleten, majd ugyanazon a hőmérsékleten, keverés közben 2,3 g fém-nátriumot oldunk az elegyben. Két órai keverés után 3,54 g 2-fenil-2--[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-acetonitrilt adunk hozzá, további 30 percig keverjük, majd 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 19,2 ml dimetil-szulfátot. Az elegyet — 35 °C hőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd további 10 ml dimetil-szulfátot csepegtetünk hozzá. Az ammónia elpárologtatása után a maradékhoz vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot elkülönítjük, az étert elpárologtatjuk és a maradékként kapott nyers 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4--kinolil)-fenoxi]-propionitrilt 3 g kálium-hidroxid 30 ml 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6