168666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített 2-fenil-propionsav-származékok előállítására
13 168666 14 etanol és 3 ml víz elegyével készített oldatában 40 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet azután bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, éterrel extraháljuk, majd a pH-értéket sósavval 5-re állítjuk. Ily módon az előző példában leírttal egyező minőségű 2-fenil-2-[4-(l-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsavat kapunk. Hozam: 62%. 8. példa 1 g 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionitrilt 6 ml ecetsav és 6 ml tömény sósav elegyében 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén-légkörben. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot híg, vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, éterrel extraháljuk, a pH-értéket sósavval 5-re állítjuk. Ily módon az előző példában leírttal egyező minőségű 2-fenil-2-[4-(l-metil-1,2,3,4-tetrahidro -4 -kinolil) -fenoxi] -propionsavat kapunk. Hozam: 70%. 9. példa 3 g 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxij-propionsav-amidot [amely l-metil-4-(4-hidroxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidrokinolinból és 2-bróm-2-fenil-propionsav-amidból állítható elő] 5 g kálium-hidroxid hozzáadásával 100 ml etanolban 3 óra hosszat forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá, éterrel extraháljuk, majd a pH-értéket sósavval 5-re állítjuk. Ily módon az előző példában leírttal egyező minőségű 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsavat kapunk. Hozam: 65%. 10. példa A 2. példában leírt eljárással nátrium-hidrid dimetil-acetamiddal készített szuszpenziójához p-klór-fenolt adunk, majd egyenértékű mennyiségű 2-(4-toluolszulfoniloxi)-2-fenil-propionsav-etilésztert — amelyet 2-hidroxi-2-fenil-propionsav-etilészterből állíthatunk elő, 4--toluolszulfonil-kloriddal piridinben történő reagáltatás útján — adunk. így termékként 2-fenil-2-(4-klór-fenoxi)-propionsav-etilésztert kapunk; nTM =1,5497. Hozam: 66%. 11. példa 1 g 2-fenil-2-(4-klór-fenoxi)-propionsav-imino-etiléter-hidrokloridot — amelyet 2-fenil-2-(4-klór-fenoxi)-propionnitrilből állítunk elő, éteres közegben, etanolos sósavoldattal történő reagáltatás útján — 20 ml vízzel 1 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A szokásos módon történő feldolgozás után 2-fenil-2-(4--klór-fenoxi)-propionsav-etilésztert kapunk; nj5 = = 1,5497. Hozam: 75%. 12. példa 1 g 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxij-propionsav-etilésztert 5 ml abszolút etanolban oldunk, feleslegben levő etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és éter hozzáadása útján lecsapjuk a hidrokloridot; ezt a terméket szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. így amorf, 155 °C hőmérséklettől, előzetes zsugorodás, majd bomlás közben olvadó termék 5 alakjában kapjuk a 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsav-etilészter-hidrokloridot. Hozam: 90%. A következő példák a találmány szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagokat, illetőleg ezek fizi-10 ológiai szempontból ártalmatlan sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények összetételét és előállítási módját szemléltetik. 15 A) példa Tabletták előállítása 100 kg 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kino-20 lil)-fenoxi]-propionsav-ciklohexilaminsó, 400 kg tejcukor, 120 kg burgonyakeményítő, 20 kg talkum, 10 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk, oly módon, hogy egy-egy tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. B) példa Drazsék előállítása 30 Az A) példában leírt módon tablettákat sajtolunk, majd ezeket a szokásos módon cukorból, kukoricakeményítőből, talkumból és tragantból álló bevonattal látjuk el. 35 A fent leírttal egyező módon állíthatunk elő olyan tablettákat vagy drazsékat, amelyek valamely más (I) általános képletű hatóanyagot vagy több ilyen vegyület elegyét vagy az említett vegyület, illetőleg vegyületek fiziológiai szempontból ártalmatlan sóját tartalmazzák 40 hatóanyagként. Szabadalmi igénypontok 45 Eljárás az (I) általános képletű 2-fenil-propionsav-származékok — e képletben R1 hidrogénatomot vagy egy R 3 csoportot, R2 halogénatomot, fenilcsoportot, 4-halogén-fenil-, 4-50 -halogén-fenoxi-csoportot, 1,2,3,4-tetrahidro-l-naf-til-, 1-pirril-, piperidino-, izoindolino-, 1,2,3,4-tetrahidrokinolino-, l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil- vagy 1--metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil-csoportot, és R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 2-acetamido-etil-55 vagy l-metil-4-piperidil-csoportot képvisel — és fiziológiai szempontból értelmetlen savakkal vagy bázisokkal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű fenolt — ahol R2 jelentése a fentivel egyező — valamely (III) általános 60 képletű vegyülettel — ahol X halogénatomot, szabad vagy célszerűén egy aromás szulfonsavval észterezett hidroxilcsoportot képvisel, R1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerin-65 tivel — reagáltatunk, vagy 7
