168666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített 2-fenil-propionsav-származékok előállítására
9 168666 10 Vegyület Adag mg/kg Kolesztérinszintcsökkenés, Triglicerid csök., y„ 2-fenil-2-(4-klór-fenoxi)-propionsav-etilészter 30 23 45 2-fenil-2-[4-(l-pirril>fenoxi]-propionsav 30 23 16 2-fenil-2-[4-(l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsav-nátriumsó 30 22 25 2-fenil-2-(4-isoindolino-fenoxi)-propionsav-etilészter 30 22 19 2-fenil-2-[4-(4-klór-fenil)-fenoxi]-propionsav-etilészter 30 22 2-fenil-2-(4-fenil-fenoxi)-propionsav 30 21 30 2-fenil-2-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-propionsav-(l-metil-4-piperidil)-észter 30 18 49 2-fenil-2-(4-piperidino-fenoxi)-propionsav 30 18 31 2-fenil-2-(4-fenil-fenoxi)-propionsav-etilészter 30 18 28 2-fenil-2-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-propionsav 30 16 40 2-fenil-2-[4-(l-pkril>fenoxi}-propionsav-etilészter 30 14 18 2-fenil-2-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-propionsav-etilészter 30 11 48 2-fenil-2-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-propionsav-(2-acetamido-etil)-észter 30 11 37 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa a) 4,6 g nátrium 140 ml metanollal készített oldatához 27,55 g l-metil-4-(4-hidroxr-fenil>l,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 25,7 g 2-bróm-2-fenil-propionsav-etilésztert és az elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután bepároljuk a reakcióelegyet, a maradékhoz vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószeres fázisból nyerjük ki sárga olajszerű termék alakjában a 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4--tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsav-etilésztert; n2 á = 1,5738. Hozam: 85%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő 4-fiuor-fenol, 4-klór-fenol, 4-hidroxi-difenil, 4'-klór-4-hidroxi-bifenil, 4'-klór-4-hidroxi-difeniléter, 4-(l,2,3,4-teträhidro-l-naftü)-fenol, l-(4-hidroxi-fenil)-pirrol, l-(4-hidroxi-fenil)-piperidin, 2-(4-hidroxi-fenil>izoindolin, 1«(4--hidroxi-feriil)-l,2,3,4-tetrahidrókinolin egyenértékű mennyiségeinek 2-bróm-2-fenü-propionsav-etilészter-rel való reftgáltatása útján az alább felsorolt további hasonló észtereket is: 2-fenil-2-(4-fluor-fenoxi)-propionsav-etilészter, 2-(fenil-2-(4-klór-fenoxi)-propionsav-etilészter, nj = 1,5497, 2-fenil-2-(4-fenil-fenoxi)-propionsav-etilészter, op.:88—89 °C, 2-fenil-2-[4-(4-klór-fenil)-fenoxiJ-propionsav-etilészter, op.:92—93 °C, 2-fenil-2-[4-(l,2,3,4-tetrahidro-l*naftil)-fenoxi]-propionsav-etilészter, 2-fenil-2-[4-(l-pirril)-fenoxi]-propionsav-etilészter, op.: 66—67 °C, 2-fenil-2-(4-piperidino-fenoxi>'propionsav-etilészter, 2-fenil-2-(4-izöindolmo-fenoxi>propionsav-etilészter, op.: 108—110°C, 2-fenil-2-[4-(l,2,3,4-tetrahidrokinolino)-fenoxi]-propionsav-etilészter, 2-fenil-2-[4-{l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]»propion-sav-etilészter, nf| = 1,6127. n20 — b) 10 g 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kino-Hl)-fenoxiJ-propionsav-etilésztert 10 g kálium-hidroxiddal 100 ml etanolban 3 óra hosszat forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, 25 éterrel extraháljuk és sósavval 5 pH-értékre savanyítjuk. A kivált 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsavat leszívatással elkülönítjük. A kapott termék 172 c C-on, a ciklohexilaminsó 190—192 °C-on, a nátriumsó pedig 257—260 °C-on olvad. 30 A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő etilészterek elszappanosítása útján az alább felsorolt további savakat is: 2-fenil-2-(4-fluor-fenoxi)-propionsav, a ciklohexilaminsó 216—218 °C-on bomlik, 3$ 2-fenil-2-(4-klór-fenoxi)-propionsav op.: 101—102 °C, 2-fenil-2-(4-fenil-fenoxi)-propionsav op.: 125—127 °C, 2-fenil-2-[4-(4-klór-fenilKétloxi]-propionsav op.: 127 °C, 2-fenil-2-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-propionsav op.: 113— 115 °C, 40 2-fenil-2-[4-(l ,2,3,4-tetrahidro-l-naftil>fenoxi]-propionsav, ciklohexilaminsó óp.: 195—197 °C, 2-fenil-2-[4-(l-pirril)-fenoxi]-propionsav op.: 130—133 °C, 2-fenil-2-(4-piperidino-fenoxi)-propionsav op.: 159— 45 161 °C, ciklohexilaminsó op.: 203—205 °C, 2-fenil-2-[4-(l,2,3,4-tetrahidrokinolino>fenoxi]-propionsav, ciklohexilaminsó op,: 196—198 °C, 2-feriil-2-[4-{l) 2,3,4-tetrahidro-4-kinolilKenoxil-propionsav, ciklohexilaminsó op.: 184—185 °C, nátriumsó 50 op.: 240—243 °C. c) 3,7 g 2-fenil-2-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-propionsav, 1,1 ml tionil-klorid és 50 ml benzol elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 15 ml 35 dimetil-formamidban oldjuk és ezt az oldatot egy óra alatt, jéghűtés közben hozzáadjuk 1,03 g N-(2-hidroxi-etü>acetamid 11 ml dimetil-formamid és 1,6 g piridin elegyével készített oldatához. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe önt-60 jük, éterrel extraháljük, az elkülönített éteres fázist híg sósavval mossuk és szárítjuk. Az oldószert azután elpárologtatjuk, a maradékként kapott nyers terméket kloroform és etil-acetát 24:1 arányú elegyében oldjuk és az oldatot szilikagél-rétegen keresztül szűrjük. így 65 termékként 2-fenil-2-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-propion-5
