168666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített 2-fenil-propionsav-származékok előállítására
7 168666 8 például etanolos kálium-hidroxid-oldattal való kezeléssel szappanosítjuk el, körülbelül 20 °C és 120 °C közötti, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Az (I) általános képletű bázisos vegyületeket valamely 5 savval való reagáltatás útján a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. E reakció céljaira olyan savak jönnek tekintetbe, amelyek fiziológiai szempontból ártalmatlan sókat képeznek. Az ilyen savak példáiként szervetlen és szerves savak, például alifás, aliciklusos, arali- 10 fás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy több bázisú karbonsavak vagy szulfonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav aminokarbonsavak, szulfamin- 15 sav, benzoesav, szalicilsav, fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinmono- és -diszulfonsavak, továbbá kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsa- 20 vak, mint sósav vagy brómhidrogénsav, foszforsavak, mint ortofoszforsav említhetők. Másrészről az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű savak valamely bázissal való reagál- 25 tatás útján fiziológiai szempontból ártalmatlan fémsókká, illetőleg ammóniumsókká alakíthatók át. Az ilyen sók példáiként a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók, továbbá a helyettesített ammóniumsók, mint dimetil-, dietil- és diizopropil-am- 30 mónium-, monoetanol-, dietanol- és trietanol-ammónium-, ciklohexil-ammónium-, diciklohexil-ammónium-és dibenzil-etiléndiammónium-sók említhetők. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóiból erős bázisokkal való kezelés útján, illetőleg a fém- 35 és ammóniumsókból savakkal való kezelés útján felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületeket. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetria-centrumot tartalmazhatnak; az ilyen vegyületek általában racém alakban fordulnak elő. A race- 40 mátokat ismert és az irodalomban leírt módszerekkel az optikai antipódokra választhatjuk szét. Lehetséges természetesen optikailag aktív vegyületeket úgy is előállítani a jelen leírásban leírt módszerekkel, hogy már optikailag aktív kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 45 Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy adott esetben fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagokkal összekeverve gyógyszerekként alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban. Vivőanyagként olyan szervetlen vagy szerves anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és amelyek a hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba. Az ilyen anyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin és koleszterin említhetők. Parenterális beadás céljaira főként oldatok, előnyösen olajok vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók és implantátumok alkalmazhatók. Enterális beadás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok vagy végbélkúpok alkalmasak, míg a helyi alkalmazás céljaira kenőcsök, krémek és hintőporok szolgálhatnak. Az említett készítmények adott esetben sterilizálhatok és segédanyagokat, mint simítószereke|, tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffereket, színező-, ízesítő- és/vagy illatosítószereket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat adagolási egységenként 10 mg és 1000 mg közötti adagokban alkalmazhatjuk. A hatóanyagok napi adagja előnyösen 0,2 mg és 20 mg között lehet, 1 kg testsúlyra számítva. A találmány szerint előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszereket legelőnyösebben orális úton alkalmazhatjuk. A találmány szerint előállított új vegyületek farmakológiai hatásának szemléltetésére összehasonlító kísérleteket végeztünk a patkányok vérszérumának koleszterin- és trigliceridszintjének csökkentése szempontjából mutatott hatásra vonatkozólag. A kísérleteket Levine és munkatársai — Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium, New York, 1967, 25—28 old. — és Noble és Campbell — Clin. Chem. 16, 166—170 (1970) — módszere szerint végeztük; öszszehasonlításul az ismert és ezen az indukációs területen jelenleg általánosan alkalmazott 2-(4-klór-fenoxi)-2--metil-propionsav-etilésztert (Clofibrat) alkalmaztuk. A kapott eredményeket — amelyekből kitűnik, hogy az új vegyületek már kisebb adagokban is lényegesen erősebb hatásúak — az alábbi táblázatban foglaltuk össze. Vegyület Adag mg/kg Koleszterinszintcsökkenés, % Triglicerid csök., % Clofibrat (ismert) 100 11 11 30 6 — 2-fenil-2-[4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsav-ciklohexilaminsó 30 53 31 2-feniI-2[4-(4-klór-fenil)-fenoxi]-propionsav 30 52 25 2-fenil-2-(4-klór-fenoxi)-propionsav 30 40 37 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsav-etilészter 30 32 48 2-fenil-2-[4-(l,2,3,4-tetrahidro-4-kiriolil)-fenoxí]-propionsav-etilészter 30 30 48 2-fenil-2-{4-(l,2,3,4-tetrahidrokinolino)-fenoxi]-propionsav-ciklohexilaminsó 30 29 55 2-fenil-2-[4-( 1,2,3,4-tetrahidro- l-naftil)-fenoxi]-propionsav-ciklohexilaminsó 30 28 29 2-fenil-2-[4-(l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsav-ciklohexilaminsó 30 27 38 2-fenil-2-[4-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil)-fenoxi]-propionsav-nátriumsó 30 24 63 4
